Нарушение межуточного обмена жиров. гиперкетонемия

Первым этапом в обмене жира (триглицеридов) является липолиз с высвобождением жирных кислот. Распад жирных кислот про­исходит путем последовательного В-окисления и включает следую­щие стадии:

—конденсацию с КоА (при участии АТФ),

—окисление В-углерода и отщепление двух углеродов с образо­ванием ацетил-КоА (активированная уксусная кислота).

Цикл этот вновь повторяется и продолжается до тех пор, пока вся цепь жирной кислоты не распадется на молекулы ацетил-КоА. Ацетил-КоА вступает в соединение со щавелево-уксусной кислотой (ЩУК), вовлекается в цикл Кребса, в котором окисляется до угле­кислого газа и воды.

Некоторая часть ацетил-КоА подвергается в печени другому превращению — 3 молекулы ацетил-КоА конденсируются в В-окси-В-метилглутарил-КоА, при распаде которого образуется ацетоук-сусная кислота, которая может редуцироваться в В-оксимасляную кислоту или при декарбоксилировании превращаться в ацетон. Таким образом, печень является основным и почти единственным органом (такой же процесс может происходить в легком), где об­разуются ацетоуксусная, В-оксимаслянная кислота и ацетон, т.е. кетоновые тела.

Поступая из печени в кровь, кетоновые тела окисляются через ацетил-КоА в цикле Кребса в других органах и тканях (мышцы, легкие, почки) и таким образом служат источником энергии. Часть кетоновых тел (ацетоуксусная кислота) может ресинтезироваться при участии НАДФН₂ и этиленредуктазы в высшие жирные кисло­ты (например, в лактирующей молочной железе). Для удлинения цепи при синтезе жирных кислот необходима реакция ацетил-КоА с углекислым газом с образованием малонил-КоА.

Количество образующихся в организме кетоновых тел опреде­ляется:

—интенсивностью их образования в печени (это зависит от ко­личества жира, поступающего в печень, и НЭЖК, скорости их окисления);

—активностью деацилазы печени (деацилаза катализирует распад в печени В-окси-В-метилглутарил-КоА на ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА);

—величиной ресинтеза высших жирных кислот;

—интенсивностью окисления ацетоацетил-КоА в цикле Кребса.

Так как основным субстратом цикла Кребса являются метабо­литы углеводного обмена (ПВК и ЩУК), то количество ацетоацетила-КоА, вовлекаемого в цикл Кребса, в конечном итоге определя­ется нормальным течением и скоростью обмена углеводов.

Главным проявлением нарушения межуточного обмена жиров является кетоз — повышение уровня кетоновых тел в крови (гиперкетонемия) и повышенное выделение их с мочой (кетонурия). Ацетон выделяется как с мочой, так и с выдыхаемым воздухом.

Причины кетоза:

1. Дефицит углеводов в организме. Обеднение печени гликоге­ном сопровождается усиленным поступлением в нее жирных кис­лот из жировой ткани, из которых и образуются кетоновые тела. Кроме того, недостаток углеводов тормозит окисление кетоновых тел и замедляет ресинтез их в высшие жирные кислоты. Таков па- тогенез кетоза при голодании, лихорадке, тяжелой физической работе, в послеоперационном периоде (если дефицит углеводов не возмещается введением их извне).

2. Длительное возбуждение симпатической нервной системы истощает углеводные резервы организма, в результате чего разви­вается кетоз, как, например, при стрессе, ацетонемической рвоте у детей. Кроме того, при стрессе избыточная секреция глюкокортико-идов усиливает распад белка с образованием в печени кетоновых тел из кетоногенных аминокислот (тирозин, лейцин, изолейцин, фенилаланин).

3. Превалирование образования кетоновых тел в печени над их окислением. Это наблюдается при нарушении гликогенсинтетичес-ких процессов в печени и повышенном поступлении в печень НЭЖК, причем кетоз часто сопровождается жировой инфильтра­цией печени. Именно таков механизм гиперкетонемии при токси-ко-инфекционных поражениях печени. При резко выраженной па­тологии печени может наблюдаться гипокетонемия как выражение нарушения окисления НЭЖК и образования из них кетоновых тел.

4. Подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса. Это может наблюдаться при гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (например, при сахарном диабете), избытке аммонийных солей (при почечной недостаточности и уремии). Аммонийные соли, аммиак нарушают цикл Кребса, устраняя а-кетоглутаровую кислоту путем аминирования ее в глютаминовую, что закономерно тормозит в той или иной степени окисление ПВК и ацетил-КоА, обмен которых переключается на ацетоуксусную кислоту.

5. Гиперкетонемия характерна для гликогенозов (болезнь Гирке). Она обусловлена недостаточным поступлением глюкозы в кровь из печени, доставкой ее в ткани, а дефицит глюкозы в тка­нях ограничивает окисление кетоновых тел.

6. Кетоногенными являются жиры и такие аминокислоты, как лейцин, изолейцин, тирозин и фенилаланин.

Гипокетонемия — уменьшение концентрации кетоновых тел в крови, что может быть обусловлено недостаточным окислением высших жирных кислот в печени при ее тяжелом поражении пато­логическим процессом. Гипокетонемия отмечается и при атероскле­розе, недостатке витамина B₆, активирующего окисление высших жирных кислот.

Наиболее выраженные нарушения межуточного жирового обме­на с развитием кетоза наблюдаются при сахарном диабете. Интен­сивная мобилизация жирных кислот из жировых депо и повышен­ное их окисление в печени, связанное с увеличением концентрации свободного КоА вследствие подавления перехода ПВК в ацетил-КоА — все это приводит при инсулиновой недостаточности к повы­шенному кетогенезу в печени.

Кетоз уменьшают или устраняют с помощью антикетогенных веществ. Например, введенная глюкоза тормозит мобилиза­цию жирных кислот в печени и способствует при наличии инсули­на окислению кетоновых тел. Антикетогенное Действие оказывают и другие вещества, которые в процессе межуточного обмена могут превращаться в углеводы и накапливаться в печени в виде глико­гена. Речь идет о глицерине, ЩУК, яблочной, лимонной, глюконовой кислотах, включающихся в цикл Кребса, и ряде аминокислот (аланин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота), в про­цессе обмена которых также возникают соединения, служащие ис­точником для образования глюкозы. Антикетогенными свойствами обладают и липотропные вещества (холин, метионин, витамин В1₂ и др.), которые тормозят развитие жировой инфильтрации печени. Кетогенный и антикетогенный эффект различных диет зависит от соотношения в них кетогенных и антикетогенных соединении.