Ингибиторы карбоангидразы

ДИАКАРБ(АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.

Реабсорбция Na⁺ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:

· в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na⁺ в обмен на выход в первичную мочу Н⁺;

· в моче образуется угольная кислота:

Н⁺ + НСО₃^- → Н₂СО₃;

· карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа:

Н₂СО₃→Н₂О+СО₂;

· углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:

СО₂+ Н₂О → Н₂СО₃;

· угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:

Н₂СО₃→ Н⁺ + НСО₃^-;

· катионы Н⁺ выходят в первичную мочу антипортом с Na⁺;

· анионы НСО₃^- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na⁺.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-основного равновесия.

При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na⁺, НСО₃^- и выход в мочу Н⁺. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na⁺ до 3 — 5 %, К⁺ — до 70 %, НСО₃^- — до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl^-, не влияет на экскрецию Са²⁺, Mg²⁺, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na⁺ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO₃, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К⁺.

Диакарб повышает экскрецию НСО₃^- больше, чем выведение Сl^-. Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

· в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

· в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);

· в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.

Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.

В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

Побочные эффекты диакарба следующие:

· сильная гипокалиемия;

· гиперхлоремический ацидоз;

· образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;

· снижение кислотности желудочного сока;

· аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме — ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие — кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.