Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов
Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.
При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками.
В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция в виде тошноты, рвоты, нарушения сознания.
При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение риска нефротоксичности.
Группа монобактамов
Из монобактамов в клинической практике применяется лишь азтреонам, имеющий узкий спектр активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной Грам(-) флорой.
Азтреонам
Особенности спектра активности.Чувствительны к азтреонаму многие МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Устойчивы к азтреонаму ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, Г+ кокки и анаэробы.
Нежелательные реакции.ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других b-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.
Фармакокинетика.Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при менингите, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови снижается на 25-60%.
Показания.Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями: инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис.
Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антибиотиками, активными в отношении Гр+ кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).
Противопоказания.Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.
Предупреждения
Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие b-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.
Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, его применение в этот период нежелательно.
Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.
Педиатрия. Нежелательные реакции у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.
Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы.
Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.
Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.
Форма выпуска Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак.
Дозирование. В/венно или в/мышечно Взрослые: 3,0-8,0 г/сут за 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях мочевыводящих путей (МВП) - 1,0 3,0 г/сут за 2-3 введения
Дети старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе –50мг/кг каждые 6 ч.
Лекарственные взаимодействия.Не применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Группа карбапенемов
На сегодняшний день относится к группе антибиотиков с наиболее широким спектром действия и применяется для лечения тяжелых внебольничных и внутрибольничных инфекций. Представителями являются имипенем (в сочетании с циластатином), меропенем, эртапенем.
Спектр активности
Чувствительны к карбапенемам: многие Гр+, Гр– и анаэробные микроорганизмы (МО): стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, включая S.pneumonia (по активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Большинства Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причём имипенем несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов Р.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Слабо В.сераcia. Спорообразующие и неспорообразующие (включая В.fragilis) анаэробы.
Устойчивы к карбапенемам: S.maltophilla, С.difficile. Вторичная устойчивость МО (кроме Р.аеruginosa) развивается редко. Для устойчивых МО (кроме Р.аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Имипенем
Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллин-резистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с меропенемом проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. Активен против синегнойной палочки.
Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 15 до 25% и обычно выше, чем к антипсевдомонадным цефалоспоринам и меропенему. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам и фторхинолонам).
Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях - средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)
Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г 4 раза в сутки.
Дети: при массе тела менее 40 кг - 15-25 мг/кг 4 раза в сутки.
Меропенем
Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллин-резистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с имипенемом проявляет большую активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa.
Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 3 до 15% и обычно ниже, чем к имипенему и ципрофлоксацину. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам или фторхинолонам).
Основные показания.Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам; Смешанные аэробно-анаэробные инфекции; Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора); Инфекции, вызванные P. Aeruginosa. В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП(средство выбора); легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелом течении - средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; менингит, в том числе послеоперационный, посттравматический; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)
Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде болюса или инфузии в дозе 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки. При менингите - 2 г 3 раза в сутки или 1 г 4 раза в сутки.
Дети. Доза составляет 10-20 мг/кг (при менингите 40 мг/кг) с интервалом 8 ч.
Эртапенем
Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Метициллин-резистентные стафилококки и энтерококки резистентны к эртапенему. В отличие от имипенема и меропенема обладает более низкой активностью в отношении энтерококков, не действует на Acinetobacter и P. aeruginosa.
Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра.
Основные показания. Внебольничные абдоминальные инфекции; Осложненные инфекции кожи и мягких тканей; Внебольничная пневмония тяжелого течения - в комбинации с макролидом; Госпитальная пневмония, возникшая вне ОРИТ.
Дозирование. Применяется внутривенно (30-минутная инфузия). Суточная доза составляет 1 г (в одно введение).
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно значительное замедление их элиминации. Поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I. При проведении гемодиализа быстро удаляются из крови.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, шок. Аллергия перекрестная ко всем карбапенемам, а у 50% лиц – с пенициллинами.
Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты.
ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенема, восстановление вводно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид.
ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).
Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Противопоказания
Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите.
Предостережения
Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает при использовании дозы более 2.0г в сутки. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Не следует применять имипенем для лечения менингита.
Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их назначение беременным женщинам допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Лактация. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их назначение кормящим нежелательно, за исключением абсолютной необходимости.
Педиатрия. У новорожденных величины периодов полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1.5-2.5ч и 4.0-8.5ч соответственно). Нельзя использовать у детей до 3 мес.
Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск нейротоксичности имипенема.
Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать дозировку.
Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют коррекции у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.
Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также возрастание содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и снижение уровня гемоглобина и гематокрита.
Внутривенное введение. В/в введение имипенема надо осуществлять медленно в виде инфузии: 125-500 мг должны вводиться в течение 20-30 мин, 750-1000 мг – 40-60 мин. При быстрой инфузии возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебитов, тромбофлебитов. При появлении тошноты надо уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить в виде инфузии и болюсно (в течение 5 мин).
Дорипенем (Дорипрекс)
Дорипенем — синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.
Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
К дорипенему чувствительны: грамположительные аэробы — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia.
Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэробы — стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы — Stenotrophomonas maltophila.
Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia cepacia.
Показания:
· внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
· осложненные интраабдоминальные инфекции;
· осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.
Противопоказания:
· гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам;
· детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин. В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия. Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Были отмечены следующие нежелательные эффекты:
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — флебит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — колит, вызванный Clostridium Difficile.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — зуд, сыпь.
Аллергические реакции: нечасто — реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).
Со стороны печени: часто — повышение уровней печеночных ферментов.
Прочие: часто — кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.
В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко — нейтропения.
Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении.
Взаимодействие
Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая тем самым AUC и Т1/2 последнего из плазмы. Не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем.
Карбапенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентраций последней.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами.
Передозировка
Не описано случаев передозировки дорипенема.
Симптомы: в случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.
Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.
Пациенты с нарушением функции почек.
У пациентов с Cl креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.
Пациенты, находящиеся на диализе.
Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов.
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени.
У таких пациентов не требуется коррекции дозы.
Способ применения и дозы: дорипрекс применяется внутривенно в дозе 500 мг каждые 8 ч для взрослых.