Важнейшие группы антибиотиков и их применение
Бета-лактамные антибиотики (бета-лактамиды) объединяют пенициллины и цефалоспорины, которые обладают бактерицидным действием и высокой активностью в отношении, прежде всего грамположительных бактерий. Эти антибиотики способны проникать в клетку и воздействовать на находящихся внутри нее возбудителей. При этом устойчивость микроорганизмов в процессе лечения развивается медленно. Характеризуются низкой токсичностью и хорошей переносимостью даже при длительном применении в больших дозах.
Пенициллины включают следующие основные группы: биосинтетические пенициллины (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); полусинтетические пенициллины (метициллин, препараты изоксазолиновой группы - оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.) и полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, карбенициллин, азлоциллин).
Биосинтетические пенициллины. Бензилпенициллин применяют для лечения инфекций, вызванных чувствительными к его действию стафилококками, стрептококками (за исключением энтерококков), менингококками и др. Высокоэффективен при лечении инфекций, вызываемых β-гемолитическими и зеленящими стрептококками (септицемии, пневмонии, эндокардитах, инфекционных поражениях кожи и мягких тканей и др.), сохраняет высокую эффективность при лечении менингококкового и пневмококкового менингита, в подавляющем большинстве случаев - при лечении гонореи. Является препаратом первой очереди при лечении сифилиса, листериоза, газовой гангрены. Однако в связи с широким распространением устойчивых к его действию штаммов бактерий назначение бензилпенициллина и выбор доз должны основываться на результатах изучения чувствительности возбудителей.
Феноксиметилпенициллин применяют в амбулаторной практике внутрь при лечении инфекции средней тяжести. Для профилактики ревматизма и лечения сифилиса используют пролонгированные (дюрантные) формы бензилпенициллина - бициллины. Пролонгированное действие оказывает также новокаиновая соль бензилпенициллина.
Полусинтетические пенициллины - метициллин, оксациллин и др. эффективны при лечении тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивыми стафилококками. Однако их меньшая антибактериальная активность в отношении некоторых видов бактерий, например, пневмококков, менингококков и гонококков, в сравнении с бензилпенициллином обусловливает необходимость выделения и идентификации возбудителя и определения его антибиотикограммы.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия - ампициллин, карбенициллин, азлоциллин существенно расширяют возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным антибиотикам, как тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.
Ампициллин менее чем бензилпенициллин активен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков, стрептококков); как и бензилпенициллин, он разрушается β-лактамазой. К ампициллину чувствительно большинство менингококков и гонококков. Ампициллин активен в отношении многих грамотрицательных бактерий (Proteus mirabilis, сальмонелл, шигелл, многих штаммов кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл). Синегнойная палочка устойчива к этому антибиотику, а устойчивость к нему клебсиелл является их родовым признаком. Ампициллин неэффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков и грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, протеев, клебсиелл, энтеробактера), т. к. разрушается этим ферментом.
Ампициллин кислотоустойчив и поэтому активен и при приеме внутрь. Он является эффективным средством при лечении инфекций дыхательных путей, вызванных чувствительными к нему возбудителями, особенно хронической пневмонии и бронхита, а также заболеваний желчевыводящих и мочевыводящих путей, энтерококкового эндокардита, менингита, вызванного менингококками, гемофильными палочками и др. Ампициллин оказывает выраженное действие на сальмонеллы.
Карбенициллин обладает более широким антимикробным спектром действия, чем ампициллин; он активен в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов протеев, серраций. Он чувствителен к действию соляной кислоты желудочного сока, поэтому вводится лишь парентерально (внутривенно или внутримышечно). Высокие концентрации удается создать при его внутривенном введении в больших разовых дозах (до 5 г) и не реже, чем через 4 ч, что обеспечивает эффект при инфекциях, вызванных большинством штаммов синегнойной палочки. Карбенициллин - препарат резерва для лечения тяжелых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, протеями всех видов, устойчивыми к ампициллину кишечными палочками (при поражении мочевыводящих путей, септицемии, раневой инфекции, ожоговом сепсисе). Повышение терапевтической эффективности карбенициллина наблюдается при сочетании с такими аминогликозидами, как гентамицин, канамицин, сизомицин, амикацин, тобрамицин. Имеются производные карбенициллина для введения внутрь (кариндациллин, карфециллин), которые обеспечивают меньшие концентрации антибиотика в крови, чем при парентеральном введении и применяются при инфекциях средней тяжести (в основном при поражении мочевыводящих путей).
Цефалоспорины разделяют на 2 группы: 1) применяемые парентерально (цефалотин, цефазолин, цефотаксим, цефуроксим и др.); 2) вводимые внутрь (цефалексин, цефадроксил, цефаклор и др.). Основными показаниями к назначению цефалоспоринов являются инфекции дыхательных путей, почек и мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, тяжелые гнойно-септические процессы (сепсис, септический эндокардит, менингит), вызываемые чувствительными микроорганизмами. Имеется множество цефалоспоринов третьего поколения, из которых наибольшее значение имеют цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, монобактамы (азтреонам) и др. Цефалотин и цефазолин - наиболее широко применяемые в медицинской практике цефалоспорины; они обладают широким спектром действия, близким к спектру действия ампициллина. Из грамотрицательных бактерий к ним чувствительно большинство штаммов кишечной палочки, клебсиелл, протеев, шигелл, сальмонелл и др. Эти антибиотики по активности превосходят ампициллин в отношении клебсиелл, однако уступают ему при действии на кишечную палочку и энтерококки. Цефалексин по спектру действия полностью соответствует цефалотину, но уступает по степени активности. Цефалоспорины четвертого поколения имеют ещё более широкий противомикробный спектр, они активны и в отношении синегнойной палочки. К препаратам четвертого поколения относят цефепим, цефпиром и др.
Аминогликозиды (аминоциклитолы) объединяют большую группу антибиотиков как природных (стрептомицины, неомицин, канамицин, гентамицин, сизомицин и др.), так и полусинтетических (амикацин, метилмицин, дибекацин и др.). Эти антибиотики характеризуются широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии. Некоторые из них активны в отношении микобактерий туберкулеза, синегнойной палочки, простейших. Аминогликозиды объединяют ряд общих свойств: механизм антимикробного действия (ингибиторы белкового синтеза микробной клетки), выраженная бактерицидность, особенности фармакокинетики (плохая всасываемость при применении внутрь, слабое связывание с белками) и характер побочных эффектов (нефротоксичность и ототоксичность, низкая аллергенность). Основным недостатком аминогликозидов (варьирующим в количественном отношении для различных препаратов) является их относительно высокая общая и специфическая токсичность. Ограничения применения аминогликозидов связаны с потенциальным ототоксическим и нефротоксическим действием.
Устойчивость возбудителей к аминогликозидам определяется их инактивацией специфическими ферментами. Путем поиска новых природных антибиотиков и создания производных удалось получить препараты, устойчивые к инактивирующим ферментам и, следовательно, активные в отношении резистентных форм микроорганизмов.
Получение новых природных и полусинтетических аминогликозидов привело к необходимости определенной переоценки значения и места каждого из представителей этой группы антибиотиков в современной антибиотикотерапии инфекций. Стрептомицин сохранил свое значение в комплексной терапии туберкулеза, при лечении туляремии, чумы. В сочетании с пенициллином он применяется при лечении эндокардита, вызванного энтерококками или зеленящими стрептококками, в некоторых случаях при смешанных инфекциях. Однако в связи с широким распространением устойчивых возбудителей и открытием более эффективных и менее токсичных антибиотиков применение стрептомицина при гнойно-воспалительных процессах резко ограничено, снижается частота его применения и при туберкулезе. Представители аминогликозидов первого поколения - неомицин, паромомицин (мономицин) характеризуются широким спектром антимикробного действия и выраженной нефротоксичностью и ототоксичностью. Наибольшей токсичностью обладает неомицин, в связи, с чем его назначают лишь внутрь (кишечный антисептик) или местно (мази, аэрозоли для лечения инфекций кожи, слизистых оболочек, ожогов, ран и др.).
Канамицин используют при лечении гнойно-воспалительных процессов, вызываемых грамотрицательными бактериями и устойчивыми стафилококками. Основными показаниями к назначению канамицина являются тяжелые инфекции (сепсис, септический эндокардит, перитонит и др.), вызванные кишечной палочкой, энтеробактером, протеями, клебсиеллами, в том числе штаммами, устойчивыми к пенициллинам широкого спектра действия и цефалоспоринам. Канамицин эффективен при лечении острых и хронических инфекций мочевыводящих путей, является противотуберкулезным препаратом второго ряда. Его назначают при выделении микобактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК (натрия пара-аминосалицилат) и другим препаратам.
Гентамицин, сизомицин, тобрамицин - представители второго поколения аминогликозидов, обладающих выраженными преимуществами в сравнении с ранее применяемыми антибиотиками данной группы. Общей особенностью этих препаратов является их действие на синегнойную палочку, более высокая активность в отношении других грамотрицательных палочек и грамположительных кокков. Устойчивость микроорганизмов к гентамицину развивается медленно. Возрастает значение гентамицина и других новых аминогликозидов в лечении тяжелых инфекций, вызываемых грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Основными показаниями к их назначению являются: инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты, циститы, уретриты); заболевания легких и дыхательных путей (пневмония, абсцессы легкого, эмпиема плевры, хронический бронхит, бронхоэктазы); хирургическая инфекция (сепсис, перитонит, раневая инфекция, ожоги и др.); инфекции новорожденных. Гентамицин успешно применяют при лечении сепсиса не только у взрослых, но и у детей, в т. ч. новорожденных. Гентамицин (отдельно или в сочетании с пенициллином) показан при смешанных инфекциях, эндокардите. Наиболее эффективным антибиотиком, в том числе в отношении устойчивых к гентамицину и другим антибиотикам возбудителей, является амикацин.
Тетрациклины объединяют большую группу природных антибиотиков (тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, диметилхлортетрациклин) и полусинтетических производных (метациклин, доксициклин). Для антибиотиков этой группы характерен широкий спектр действия, в основе которого лежат угнетение синтеза белка микробной клетки, бактериостатический тип действия, хорошая всасываемость при приеме внутрь, удовлетворительная переносимость при длительном введении.
Тетрациклины применяют при инфекциях желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, а также органов дыхания и мочевыделения. Тетрациклин эффективен также при бруцеллезе, сапе и мелиоидозе, холере, лептоспирозах, риккетсиозах, орнитозе. Во всех других случаях тетрациклины как резервные антибиотики назначают лишь при установлении чувствительности выделенных микроорганизмов к их действию. Ограничением к применению тетрациклинов при лечении детей до 5-8 лет является их способность накапливаться в костной ткани и зубах.
Полусинтетические производные, полученные на основе природных тетрациклинов, - доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин) обладают по сравнению с природными более широким спектром антимикробного действия и лучшей всасываемостью, что позволяет достигать больших концентраций антибиотиков в крови, органах и тканях. Метациклин и доксициклин назначают внутрь в меньших дозах и с большими интервалами, чем природные тетрациклины. Комбинированной лекарственной формой тетрациклина является олететрин, состоящий из тетрациклина и олеандомицина фосфата, обладающий более широким спектром действия.
Антистафилококковые антибиотики включают макролиды (эритромицин, олеандомицин), а также линкомицин, фузидин. Они являются эффективными средствами при лечении процессов, вызванных устойчивыми стафилококками, главным образом в случае аллергии к полусинтетическим пенициллинам. Линкомицин и фузидин обладают способностью накапливаться в высоких концентрациях в костной ткани, экссудате, грануляциях. Применяются они в сочетании с другими антибиотиками. Имеются различные лекарственные формы этих антибиотиков для введения внутрь и парентерального применения.
Антианаэробные препараты.
В последнее десятилетие при многих гнойно-воспалительных заболеваниях (ГВЗ) выделяются неспорообразующие анаэробные бактерии (бактероиды, пептококки, пептострептококки, вейлонеллы и др.). Особенностью анаэробных инфекций является устойчивость возбудителей к обычным антибиотикам. Поэтому используют специальные антимикробные препараты, например, производные известного антипротозойного препарата трихопола под названием метронидазол, метрогил и др. Наряду с этим некоторые неспорообразующие анаэробы чувствительны к большим дозам пенициллина, линкомицина, эритромицина и некоторых других препаратов.
Противотуберкулезные антибиотики. К противотуберкулезным относят синтетические препараты различных классов (изониазид, этамбутол, натрия парааминосалицилат), стрептомицин, канамицин, циклосерин, флоримицин, рифампицин. Рифампицин является полусинтетическим производным, полученным на основе природного рифамицина В. Бактерицидная активность его опосредована ингибированием ДНК-зависимой РНК полимеразы, что приводит к торможению синтеза бактериальной РНК и поздних стадий самосборки поксвирусов. Этот антибиотик высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным антибиотикам и химиопрепаратам. Кроме того, рифампицин активен в отношении стафилококков, пиогенных стрептококков, устойчивых к другим антибиотикам, а также менингококков и энтерококков. Этамбутол подавляет синтез РНК. Изониазид ингибирует активность ферментов, участвующих в синтезе миколовых кислот, являющихся основными структурными компонентами клеточной стенки микобактерий. Натрия парааминосалицилат оказывает бактериостатическое действие путем конкурентного взаимодействия с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой для синтеза фолиевой кислоты.
Противогрибковые антибиотики объединяют главным образом препараты группы полиеновых - нистатин, леворин, амфотерицин В и др., а также гризеофульвин. Кроме них применяются азолы (имидазолы и триазолы), фторцитозин (флуцитозин), аморолфин, аллиламины (нафтифин, тербинафин). Механизм действия подавляющего большинства противогрибковых средств связан с нарушением синтеза стеролов, входящих в состав клеточной стенки.
Активность антибиотиков выражается в международных единицах действия. Так, например, за 1 ЕД пенициллина (оксфордская единица) принимают наименьшее количество препарата, подавляющего рост эталонного штамма стафилококка. Единица действия (ЕД) соответствует активности 0,6 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.
В последнее время широко применяется метод определения активности антибиотиков по массе препарата. Концентрация, как сухих препаратов, так и растворов выражается количеством микрограммов активного вещества в 1 г препарата или 1мл раствора.
Противосифилитические препараты.К основным препаратам для терапии сифилиса относят пенициллины, при непереносимости бензилпенициллина применяют тетрациклины, макролиды или азалиды, а также препараты висмута – бийохинол и бисмоверол, которые подавляют активность ферментов, содержащих сульфгидрильные группы.