Материалы и методы исследования.

ЭНДОМЕТРИОЗ: ПЕРВЫЙ ОПЫТ НЕГОРМОНАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Андреева Е.Н., д.м.н., профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Урумова Л.Т., к.м.н., ассистент кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, заведующая отделением гинекологии ФГБУ Здравоохранения Клиническая Больница № 123 Федерального медико-биологического агентства России

Болотников А.И.,д.м.н., Главный врач ФГБУЗ Клиническая Больница № 123 Федерального медико-биологического агентства

Чубарова Г.Д., к.ф.н., заведующая отделом клинических исследований и регистрации лекарственных средств, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

Ильичев А.В., к.б.н., зам. зав. лабораторией фармакологии, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

Мальдов Д.Г., к.б.н., зав. лабораторией фармакологии, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

Резюме:Одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний сегодня считается эндометриоз, при этом, чаще всего, встречается эндометриоз матки (внутренний эндометриоз, аденомиоз), код по МКБ-10 N80.0. Нами было проведено открытое рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности негормонального лекарственного препарата «Эндоферин» у 25 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 37,1+6) с морфогически подтвержденным диагнозом – эндометриоз матки. Диффузная форма заболевания диагностирована у 14 (56%), диффузно-узловая – у 11 (44%) женщин. В чистом виде эндометриоз матки был диагностирован у 20 (80%), в сочетании миомой матки у 3 (12%), в сочетании с наружным генитальным эндометриозом (кистами яичников) - у 2 (8%) пациенток.

По окончании терапии в течение 3-х менструальный циклов, достигнут положительный эффект лечения менорагии, гиперполименореи, альгодисменореи в 100% случаев, уменьшения размеров и объема матки по данным УЗИ органов малого таза у всех больных. Положительный эффект Эндоферина морфологически доказан в 73,9% наблюдений, а в остальных выявлена тенденция к снижению активности очагов эндометриоза матки.

В процессе лечения Эндоферином и после его окончания уровни гормонов - эстрогенов и прогестерона находились в нормативных пределах (при наличии статистически достоверного снижения уровня эстрогенов), что свидетельствует об отсутствии депрессивного влияния препарата на стероидогенез в яичниках.

Ключевые слова:внутренний эндометриоз, негормональная медикаментозная терапия, белок

Введение

Эндометриоз – процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Основными клиническими проявлениями заболевания являются циклический болевой синдром, усиливающийся во время менструации, или хроническая тазовая боль (71-87%) и бесплодие (21-47%) [1]. Эпидемиология, этиология и патогенез заболевания остается до конца неизученными; не во всех случаях характер болезни определяется тяжестью клинических проявлений. Сегодня считается, что эндометриоз диагностирован у 176 млн. женщин во всем мире.

Среди всех поражений эндометриозом половых органов частота эндометриоза матки (код по МКБ-10 N80.0) достигает 70-90% [1,2]. За рубежом и в нашей стране хирургический метод лечения генитального эндометриоза был и остается единственным, позволяющим удалить механически или уничтожить с помощью энергий (лазерной, электро-, крио- или ультразвуковой и др.) морфологический субстрат эндометриоза. Современный подход к долгосрочному ведению пациенток с хронической тазовой болью, связанной с эндометриозом, включает хирургическое лечение и медикаментозную терапию или сочетание этих методов. Эмпирическая терапия возможна при эндометриозе матки, наружном генитальном эндометриозе, при отсутствии кистозных процессов в яичниках (эндометриоидные кисты).

В настоящее время из всего многообразия гормонмодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют некоторые прогестагены (назначают в непрерывном режиме), антипрогестагены или антигонадотропины (к сожалению, препараты имеют выраженный андрогеновый эффект) и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Лечение аГнРГ, как и другими средствами (в том числе хирургическими) не обеспечивает предотвращения рецидивов или хронического течения (частота рецидивов заболевания через 5 лет составляет 53%, а при тяжелых, инфильтративных формах - 73%) [3,6,7].

Согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM), «эндометриоз следует рассматривать, как заболевание, требующее разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключения повторных хирургических вмешательств» [1]. К сожалению, до настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания вследствие множественных полисистемных нарушений, лежащих в основе его этиологии и патогенеза [5]. В связи с этим приветствуются все новые исследования, направленные на диагностику и совершенствование методов лечения этого заболевания. Перспективными являются разработки препаратов, влияющих на утилизацию эндометриальных клеток, расположенных в нетипичном месте (на апоптоз).

В Российской Федерации был разработан негормональный препарат Эндоферин, который представляет собой комплекс белков, получаемых из фолликулов яичников крупного рогатого скота. Экспериментальные данные исследований Эндоферина показали, что препарат оказывает ингибирующее влияние на эктопированную эндометриальную ткань, приводя к ее инактивации и атрофии. В экспериментах на животных (cамки кpыc линии Виcтаp) было показано значительное подавление продукции провоспалительных цитокинов интерферона–γ и фактора некроза опухолей- α[4].

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность применения негормонального препарата «Эндоферин» для лечения эндометриоза матки у пациенток репродуктивного возраста.

Материалы и методы исследования.

В рамках клинического открытого рандомизированного исследования «Эффективность и безопасность препарата Эндоферин (разработчик ЗАО «СКАЙ ЛТД») на базе Федерального Государственного Учреждения Здравоохранения Клиническая Больница 123 Федерального Медико-биологического Агентства России, были обследованы и пролечены 34 пациентки с наличием эндометриоза матки.

Критерии включения: 1) возраст 18-45 лет, женщины; 2) эндометриоз (аденомиоз); 3) контрацепция барьерными методами; 4) информированное согласие пациенток; 5) комплаентность пациенток.

Критерии исключения: 1) беременность, лактация; 2) женщины детородного возраста, не получающие адекватной контрацепции; 3) злокачественные новообразования в анамнезе; 4) Острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность; 4) наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования; 5) больные, получающие другую иммуномодулирующую или гормональную терапию; 6) участие в любом другом клиническом испытании за последние 6 мес.

9 пациенток были исключены из программы по разным причинам (в 2 случаях диагноз не был подтвержден гистологически до лечения, у 6 пациенток гистологический препарат не был информативен после лечения, у 1 пациентки на фоне приема препарата наступила беременность, которая была прервана).

Основную группу сформировали из 25 пациенток в возрасте от 23 до 45 лет (средний возраст 37,1), которые полностью прошли обследование до, в процессе и после лечения препаратом «Эндоферин» согласно протоколу исследования.

Все пациентки получали препарат «Эндоферин», который вводился внутримышечно, по 1 инъекции в день в дозе 0,3 мг. Курс составлял по 10 инъекций в первую фазу менструального цикла в течение трёх менструальных циклов, всего 30 инъекций.

Эндоферин, представляет собой порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутримышечного введения по 0,3 мг во флаконах в упаковке №10 (разработчик ЗАО «СКАЙ ЛТД»).

Исходно и после 20 инъекций терапии Эндоферином, а также через четыре месяца от начала терапии проводилась оценка клинических характеристик. До лечения и через 4 месяца от начала терапии проведено: определение уровней эстрадиола в 1 фазу менструального цикла и уровня прогестерона во 2 фазу цикла; определение уровня онкомаркера СА-125 (бывает повышен при эндометриозе) [1,2]; эхография органов малого таза; гистероскопия с биопсией миометрия и его гистологическим и иммуноморфологическим исследованием, выполненным в НИИ Морфологии человека РАН (Москва).

Обработка данных выполнена с помощью пакета программ SPSS 15.0 (SPSS Inc, США) и AtteStat 10.8.6 (Россия). Характер распределения значений количественных признаков проанализирован с помощью критерия Шапиро-Уилка (предназначен для анализа выборок размером не более 50 единиц наблюдения). Описание количественных признаков выполнено с помощью среднего арифметического значения ± стандартное отклонение и/или медианы (25;75 процентили) (последние следует использовать при непараметрическом распределении значений признаков, а также при описании признаков, оцененных в баллах). Анализ динамики значений количественных признаков выполнен с учетом характера их распределения: при нормальном – с помощью парного t-критерия Стьюдента (при наличии только 2-х измерений) или с помощью теста GLM-RM (General Linear Model Repeated Measures; при наличии 3-х и более измерений), при непараметрическом – с помощью критерия Уилкоксона (при наличии только 2-х измерений) или с помощью теста Фридмана (непараметрический аналог теста GLM-RM). При проведении теста GLM-RM результаты статистического анализа представлены с поправкой на сферичность данных. При подтверждении статистически значимого изменения количественных признаков в ходе исследования рассчитывалась разница средних показателей и соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ). Изменение качественных (бинарных) признаков анализировали с помощью критерия МакНемара.

Результаты исследования.

Основную группу сформировали 25 женщин с эндометриозом матки в возрасте от 23 до 45 лет (в среднем 37,1±6 года), которые получили лечение препаратом «Эндоферин» согласно протоколу исследования (пациентки находились под клиническим наблюдением в динамике во время лечения и в течение трёх месяцев после его окончания (визиты 2-5).

Диффузная форма заболевания диагностирована у 14 (56%), диффузно-узловая – у 11 (44%) женщин. В чистом виде эндометриоз матки был диагностирован у 20 (80%), в сочетании миомой матки у 3 (12%), в сочетании с наружным генитальным эндометриозом (эндометриоз яичников) - у 2 (8%) пациенток.

Соматическое здоровье было отягощено патологией щитовидной железы у 9 (36%) больных (у 7 женщин диагностированы кисты, у 6 - узлы и у 2 - диффузные изменения), у 19 (76%) – фиброзно-кистозная мастопатия.

Средний возраст менархе у обследованных пациенток составил 13,2 лет.

В анамнезе беременности имели 22 (88%) из 25 женщин (от 1 до 13), из них у 3 – одна беременность, у 4 – две, у 10 – три, у 5 – четыре и более беременностей, при этом роды были у 21 (84%) из 25 пациенток (от 1 до 3), из них один раз рожали 14 женщин, два раза – 6, три раза – одна больная. Аборты были у 16 (64%) из 25 женщин (от 1 до 10), из них один раз – у 8, дважды – у 4, более двух раз – у 4 пациенток. Самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе отмечено у 4 (16%) из 25 женщин, причем у одной больной дважды. Развитие внематочной беременности отмечали 5 (20%) из 25 женщин, у двух пациенток развитие внематочной беременности происходило два и три раза, соответственно.

Средняя длительность заболевания составила 4,6 года (таблица 1).

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Примечание. Длительность заболевания рассчитана как разность [2011 – значения признака «Давность заболевания»]. Распределение значений признака «менархе_годы» соответствовало нормальному распределению (критерий Шапиро-Уилка: р=0,830), тогда как распределение значений признаков «возраст» и «Длительность заболевания» было непараметрическим (критерий Шапиро-Уилка: р=0,063/0,001, соответственно). Следовательно, при описании признака «менархе_годы» было использовано среднее ± стандартное отклонение, а при описании признаков «возраст» и «Длительность заболевания» – медиана (25;75 процентили). Для единообразия, описание в виде «среднее ± стандартное отклонение» для признаков с нормальным распределением значений можно заменить на медиану (25;75 процентили).

Лечение эндометриоза матки ранее получали 6 больных (24%) ( 4 –прогестагеном, 2 – аГнРГ).

Клинические проявления заболевания на момент начала испытания имели все пациентки. Скудные кровянистые выделения до и после менструации исходно отмечались у 10 (40%) из 25 женщин, в 1 случае (++), в 9 – (+). Гиперполименорея была у 20 (80%) больных. Болевой синдром разной интенсивности отмечали 23 (92%) пациентки, при этом выраженный болевой синдром, требующий применения анальгетиков был у 16 (64%) больных.

Все пациентки были обследованы. Общеклинические анализы и уровень онкомаркеров СА 125, СА19-9 и РЭА были в пределах нормы.

При первом УЗИ органов малого таза у 100% пациенток был установлено наличие эндометриоза матки. Всем 25 больным с целью окончательной установки диагноза была проведена гистероскопия (у всех женщин был визуального подтвержден аденомиоз) и гистерорезектоскопия. Полученный материал был отослан на гистологическое исследование.

Все 25 пациенток с целью лечения аденомиоза получили препарат Эндоферин по схеме, предусмотренной протоколом исследования.

Пациентки находились под клиническим наблюдением во время лечения и в течение трёх месяцев после его окончания (визиты 2-5). Проведены по 4 эхоскопических обследования гениталий и двукратно (до начала и после окончания лечения) гистерорезектоскопии, а также определение уровней гормонов, онкомаркёров и иммунограммы.

Динамика клинических симптомов

Как уже было сказано выше,скудные кровянистые выделения до и после менструации исходно отмечались у 10 (40%) из 25 женщин, в 1 случае (++), в 9 – (+). На последующих визитах данный клинический признак не был зафиксирован ни у одной женщины.

Динамика болевого синдрома представлена в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Динамика синдрома в баллах

Оценка боли	До лечения	После лечения
	Баллы	Частота	%	Частота	%
Итого

Таблица 3.

Примечание. Бальную оценку какого-либо признака принято представлять либо в виде частоты, либо в виде медианы (25;75 процентили).

Анализ изменения оценки боли, выполненный с помощью критерия Фридмана, показал статистически значимую динамику значений показателя (p<0,001). При попарном сравнении (критерий Уилкоксона) было отмечено, что снижение выраженности боли происходило на каждом этапе исследования: в промежутке «визит 2 – визит 3» (p<0,001), «визит 3 – визит 4» (р=0,002), «визит 4 – визит 5» (р=0,025).

Динамика обильности менструацийприведена в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Динамика синдрома в баллах

Оценка боли	До лечения	После лечения
	Баллы	Частота	%	Частота	%
Итого

Таблица 5.

Анализ изменения оценки обильности менструаций подтвердил динамику значений показателя (критерия Фридмана: p<0,001). При попарном сравнении (критерий Уилкоксона) было отмечено, что снижение выраженности обильности менструаций происходило в промежутке «визит 2 – визит 3» (p<0,001) и «визит 4 – визит 5» (р=0,011), но не «визит 3 – визит 4» (р=0,109).

Оценка степени тяжести заболевания приведена в таблицах 6 и 7.

Таблица 6. Оценка степени тяжести заболевания

Степень тяжести	До лечения	После лечения
		Частота	%	Частота	%
нет
легкая
умеренная
тяжелая
Итого

Таблица 7.

Оценка степени тяжести в ходе исследования (до-после) снизилась, что было подтверждено статистически (критерий Уилкоксона: p<0,001). При этом хотя бы на одну степень оценка снизилась у 24 женщин. У одной женщины оценка степени тяжести осталась на прежнем уровне (исходно – легкая степень).

Оценка динамики эхоскопических результатов представлена в таблицах 8, 9 и 10.

Таблица 8. Оценка динамики заболевания по данным УЗИ органов малого таза

Степень тяжести	До лечения	После лечения
		Частота	%	Частота	%
без изменений
динамика (+)
Итого

Исходно УЗИ признаки эндометриоза матки выявлены у всех женщин. Положительная динамика этих признаков на Визите 3 отмечена у 18 (72%) из 25 женщин. В последующем, на Визите 4, положительная динамика (по сравнению с данными УЗИ на Визите 3) сохранилась у 16 (89%) из 18 женщин, а также была впервые зафиксирована у 6 из 7 женщин, у которых положительной динамики на Визите 3 отмечено не было. В целом (по сравнению с исходными данными УЗИ), к Визиту 4 положительная динамика была установлена у 22 (88%) из 25 женщин. На Визите 5 положительная динамика сохранилась у всех женщин. Более того, в 3-х случаях при УЗИ патологических изменений выявлено не было.

Выявлено статистически значимое уменьшение ширины матки (р=0,002), которое при попарном сравнении значений, зафиксированных на отдельных визитах, было подтверждено для промежутка «визит 2 – визит 5» (р=0,004). Величина уменьшения ширины матки составила в среднем 4,4 мм (95% ДИ 1,5 – 7,2) (Таблица 9).

Таблица 9. Уменьшение ширины матки при УЗИ исследовании органов малого таза

	Среднее	Стд. отклонение	N
Визит 2
Визит 3
Визит 4
Визит 5

Выявлено статистически значимое уменьшение объема матки (р<0,001), которое при попарном сравнении значений, зафиксированных на отдельных визитах, было подтверждено для промежутков «визит 2 – визит 3» (р=0,026), «визит 2 – визит 4» (р=0,005) и «визит 2 – визит 5» (р=0,014). Величина уменьшения исходных значений объема матки к визиту 3 составила в среднем 16 мм³ (95% ДИ 2 – 30), к визиту 4 – 22 мм³ (95% ДИ 7 – 36), к визиту 5 – 22 мм³ (95% ДИ 5 – 39). Таким образом, дополнительного уменьшения объема матки к 5-му визиту уже не происходило. В относительных единицах (в % от исходных значений) к 3-му визиту уменьшение объема матки составило 6,7±19,9%; к 4-му визиту – 10,0±21,6% (см. ниже).

Таблица 10. Объем матки при УЗИ исследовании органов малого таза

	Среднее	Стд. отклонение	N
Визит 2
Визит 3
Визит 4
Визит 5

При анализе гормональных показателей было выявлено, что распределение значений уровня прогестерона и эстрадиола отличалось от нормального распределения (критерий Шапиро-Уилка: в обоих случаях р<0,001). Анализ динамики исследованных параметров не выявил статистически значимого изменения уровня прогестерона (критерий Уилкоксона: р=0,242), но показал снижение уровня эстрадиола (критерий Уилкоксона: р=0,009) (таблица 11)

Таблица 11. Гормональное исследование: уровни прогестерона и эстрадиола (до и после лечения)

Анализ уровней онкомаркеров проводили трехкратно – до, в конце и через 3 мес. после окончания лечения по общепринятой методике стандартными наборами. Распределение исходных значений уровня онкомаркеров отличалось от нормального (критерий Шапиро-Уилка: во всех случаях р<0,05). Динамику значений всех показателей анализировали с помощью теста Фридмана. Статистически значимого изменения значений всех трех онкомаркеров отмечено не было (тест Фридмана: для СА125 р=0,123; для РЭА р=0,061; для СА 19-9 р=0,642) (таблица 12-14).

Таблица 12. Динамика уровня СА 125 (Ед/мл) по визитам.

Манипуляции с данными (преобразование, позволяющее нормализовать распределение значений признака, с последующим применением более мощного параметрического парного t-критерия Стьюдента) выявило снижение значений показателя этого онкомаркера в период с визита 2 по визит 5 (р=0,037).

Таблица 13. Динамика уровня РЭА (нг/мл) по визитам.

Таблица 14. Динамика уровня СА 19-9 (Ед/мл) по визитам.

Без морфометрической оценки, основываясь на критериях слабая-умеренная-выраженная экспрессия изученных биомаркеров пролиферации и продукции факторов роста, т.е. по заключением комплексного морфологического (гистологического и иммуноморфологического) исследования анализ показал, что после лечения наличие и активность очагов аденомиоза изменились следующим образом: 1) очаги эндометриоза остались без изменений – 6 наблюдений (26,1%); 2) активность очагов аденомиоза в разной степени уменьшилась – 13 наблюдений (56,5%); 3) очаги эндометриоза матки перестали выявляться даже в достаточно информативном материале – 4 наблюдений (17,4%). Таким образом, исходя из заключений комплексного морфологического (гистологического и иммуноморфологического) исследования положительный эффект терапии выявлен в 73,9%, а в остальных выявлена тенденция к снижению активности очагов аденомиоза.

Заключение.

Препарат Эндоферин, применявшийся у 25 пациенток репродуктивного возраста тремя курсами по 10 внутримышечных инъекций, эффективен для лечения эндометриоза матки: 1) ликвидирован симптом скудных кровянистых выделений из половых путей - в 100% случаев; 2) исчезла гиперполименорея в - 8% случаев, снизилась - в 92% случаев; 3) исчезла альгодисменорея – в 36% случаев, снизилась - в 64% случаев; 4) при оценке степени тяжести заболевания выявлено исчезновение симптомов в 32% случаев и снижение в 68% случаев; 5) при ультразвуковой диагностике органов малого таза в динамике аденомиоз не был выявлен в 12% случаев, положительная динамика отмечена в 88%; 6) гормональное исследование зарегистрировало статистически значимого снижение уровня эстрадиола при отсутствии статистически значимого изменения уровня прогестерона; 7) Статистически значимого изменения значений всех трех онкомаркеров (СА 125, РЭА и СА19-9) в динамике отмечено не было; 8) положительный эффект терапии выявлен в 73,9% случаев, а в остальных выявлена тенденция к снижению активности очагов эндометриоза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация (клинические рекомендации) /Л.В.Адамян, Е.Н. Андреева, И.А. Аполихина, В.Ф. Беженарь и др. //Москва, 2013

2. Адамян Л.В., Куляков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. / // Изд. 2-у. – М.: Медицина, 2006. – 411 с.

3. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза. // Проблемы репродукции. – 2011. – № 6. – С. 66–77

4. Ванин А.Ф., Зайратьянц О.В., Сереженков В.А., Бельков А.П., Адамян А.В., Бургова Е.Н., Ильичев А.В., Cонова М.М., Маилова К.С., Ткачев Н.А., Хоперская О.А. - Влияние препарата индаптин на индуцированный эндометриоз у крыс // Проблемы репродукции. — 2009. — Том 15,N 5 . — С. 52-58.

5. Кулаков В.И. Гинекология. Национальное руководство. / В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, Г.М. Савельева // «ГЭОТАР-Медиа», 2007. С.794

6. Descamps P., Andreeva E., Leng J., Salehpour S., Chapron Ch. The place of gonadotropin-releasing hormone agonists in the management of the endometriosis // Journal of endometriosis and pelvic pain disorders/ - Vol.6. - №1., Pp.1-11

7. Jia-Li Kang. Efficacy of gonadotropin-releasing hormone agonist and an extended-Interval dosing regimen in the treatment of patients with adenomyosis and endometriosis //Gynecol&Obstet. Investigatuon.- 2010. - 69.P.73-77

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Андреева Е.Н., д.м.н., профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И.Евдокимова

127473/ Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

т. +7(916) 127 02 68, e-mail: [email protected]

Урумова Л.Т.., к.м.н., ассистент кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, заведующая отделением гинекологии ФГБУ Здравоохранения Клиническая Больница № 123 Федерального медико-биологического агентства России

143000. Московская область, г. Одинцово, Красногорское шоссе, 15

т. +7(916) 600 36 78, e-mail: [email protected]

Болотников А.И.,д.м.н., Главный врач ФГБУЗ Клиническая Больница № 123 Федерального медико-биологического агентства

143000. Московская область, г. Одинцово, Красногорское шоссе, 15,

т.+7 (495) 593-12-66, е-mail: [email protected]

Чубарова Галина Дмитриевна, к.ф.н., заведующая отделом клинических исследований и регистрации лекарственных средств, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

129301. Москва, ул. Космонавтов, д.18, к. 2, левое крыло 3 этаж

т. +7(495) 682 32 72, e-mail: [email protected]

Мальдов Дмитрий Григорьевич, к.б.н.

Зав. лабораторией фармакологии, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

129301. Москва, ул. Космонавтов, д.18, к. 2, левое крыло 3 этаж

т. (495) 682 32 72, e-mail: [email protected]

Ильичев Александр Владимирович, к.б.н.

Зам. зав. лабораторией фармакологии, департамента высоких технологий, ЗАО «Скай ЛТД»

129301. Москва, ул. Космонавтов, д.18, к. 2, левое крыло 4 этаж

т. (495) 682 32 72