Ақырыбы: Холинергиялық заттар: Холиноблокаторлық заттар.

Ф КГМА 1-8-21/02

МУ «Организация методической работы в соответствии с ГОСО 2006 года» от 04.07.2007 г

КАРАГАНДЫ МЕМЛЕКЕТІҚ МЕДИЦИНАЛЫҚ АКАДЕМИЯСЫ

ЖАЛПЫ ФАРМАКОЛОГИЯ КАФЕДРАСЫ

Д Ә Р І С

олинергиялық заттар. Холиноблокаторлық заттар.

Мамандығы 051301 – Жалпы медицина

ртіп Far-1 2213 Фармакология - 1

П курс

үақыт - 1 сағат

арағанды- 2008

Кафедраның әдістемеліқ жиналысында бекітілген

« 05 » 05 2008 ж. № 19 Хаттама

Кафедра меңгерушісі _______________ С.К. Жаугашева

ақырыбы: Холинергиялық заттар: Холиноблокаторлық заттар.

Мақсаты:Холинергиялық дәрілік заттардың фармакокинетикалық сипаттамалары мен

фармакодинамикалық ерекшеліктерін.

Дәріс жоспары:

1. Холинорецепторлар туралы тусiнiк. Холинорецепторлардың турлерi.

2. Ацетилхолиннiң М-холинорецепторлармен байланысуының молекулярлы механизмдерi.

3. Ацетилхолиннiң Н-холинорецепторлармен байланысуының молекулярлы механизмдерi.

4. Холинергиялық синапстарға әсер ететiн дәрi-дәрмектердiң жiктелуi.

5. М-холиномиметиктер. Фармакологиялық әсерi. Колданылуы. Токсикалық әсерi. Улануларды емдеу.

Холинотропты заттар - ацетилхолининнiң қатысуымен бiрге журетiң жуйке импульстарының тараулына эсер етедi. Ацетилхолин холинергиялық нейрондардың цитоплазмасында үндiрiледi. Ол цитоплазматикалық холинацетилазаның /холинацетилтрансферазаның/ әсерi аркылы нейронденесинде, сондай - ақ жуйке талшықтарының цитоплазмасында холиннен жэне сiрке қышқылынан тузiледi /бул жерден эрi қарай аксонның /цитоплазмасына/ туседi. Ацетилхолин АТФ-пен немесе нейропептидтармен комплекс тузiп , синаптикалық күпiршiктерде орналасады. Булардың эрқайсында ацетиххолиннiң бiрнеше мындаған молекулары болады. Жуйке импульстарының эсерi арқылы күпiршiктер пресинаптикалық мембрананың iшкi беттерiне жабысады жэне олардың қурамындағы ацетилхолинннiң бүлiгiн /квантын/ синапстык санылауға боссатып шығарады, одан кейiн ол холинорепторлармен эсерлеседi. Темекi жапырақтарының қурамындағы никотиннiң алкалоиды немесе мухомордың уына - мускаринге сезiмталдығы жоғары М-жэне Н-холинорецепторларды ажыратамыз. М- жэне Н-холинорецепторлар негiзiнде постсинапсты орналасқан. М-холинорецепторлар эффекторлы мушелердiн постсинаптикалық мембранасында постганглионарлы холинергиялық (парасимпатикалық) талшықтардың Ұштарында, сондай-ақ вегетативтi ганглийлердiң нейрондарында, орталық жұйке жұйесiнде /бас ми қыртысында, ретикулярлы формацияда/ орналасады. Фармакологиялы заттарға сезiмталдылығы эр турлiлiгiмен күрiнетiң, орналасуы эр турлi М-холинорецепторлардың гетерогендiлiгi тужырымдалған. Бiр-бiрiнен ажыратылатың эр турлi сигналды механизмдердi белсендiлендiру кабилеттiлiгiмен, 5 вариантың бүлемiз. Бул ажыратау фосфатидилинозитолдардың ыдырауымен, аденилатциклазаның тежеумен, бiр калийды каналдардың ашыумен /журекшелерде бас ми нейрондардында/ текiншiлерiн жабу жэне тағыда басқа механизмдер байланасты.

М-холинорецепторларға эсер ететiн заттардың негiзгi эсерi постсинаптикалық М2- жэне М3-холинорецепторлармен эсерлесуiмен байлахолинорецепторлардың топшаларын бул тақырыпта қысқартқандықтан олар туралы ескерiлмей, сүз М-холинотропты препраттар туралы журедi. Н-холинорецепторлар ганглионарлы нейрондардың постсиаптикалық мембранасында барлық преганглионарлы талшықтардың уштарында /симпатикалық жэне парасимпатикалық ганглийлерде/, буйрек устi безiнiң милы қабатында, синокаротидтi аймақты қанқа булшық етерiнiң аяқтама табақшаларында жэне орталық жуйке жуйесiнде болады:

I. М-жэне Н-холинорецепрларға эсер ететiн заттар: М-, Н-холиномиметиктер: ацетилхолин, карбахолин. М-,Н-холиноблокаторлар: ладды /нейрогипофизде, Реншоу клеткаларында/.Н-холинорецепторлардың эр турлi заттарғасезiмталдығы бiрдей емес. Мысалға: вегетативтi ганглийлердiң Н-холинорецепторлары қанқа булшық еттерiнiң Н-холинорецепторларрынан ерекшеленедi. Осымен ганглийлердiн тандаулы тежегiш ганглиоблокатаусыисы заттармен булшық еттi тасымалдау қабилеттiлiгi кураретэрiздес препараттармен тусiндiрiледi. Холинорецепторлар постсинаптикалық жэне пресинаптикалық орналасады. Н-холинорецепторлардың қозуы /стимуляциясы/ ацетилхолиннiң босауына эсерiн тигiзсе, М-холинорецепторлардың қозуы-оны тежейдi.

Холинорецепторлармен эсерлесе отырып жэне олардың конформациясын үзгертiп, ацетилхолин постсинаптикалық мембрананың үткiзгiштiгiн үзгертедi. Ацетилхолиннiң қозу эсерi кезiнде натрий иондары клетка iшiне үтiп, постсинаптикалық мембрананың деполяризациясына экелiп соқтырады. Бiрiншiден бул белгiлi денгейге дейiн жетiп , эсер ету потенциалын генерациялайтын орнықты синапстық потенциалмен күрiнедi. Синаптикалық аймақпен шектелген жергiлiктi қозу клетканың букiл мембранасына таралады. Сигналды тасымалдауда М-холинорецепторлардың қозуы кезiнде "екiншiлiк тасымалдаушылар" манызды роль атқарады: цАМФ, 1,2-диацилглицерол, инозитол (1,4,5)трифосфат. Тасымалдаушы ретiнде сондай-ақ циклдык гуанозин 3,5-монофосфат /цГМФ/ қатысады. Сонғы жағдайда М-холиномиметиктердiң эсерiнен цГМФ-н қурамы улғаяды. М-холиноблокатор – атропин - бул эсердi алдын ала ескертедi.

Ацетилхолиннiң эсерi үте қысқа ойткенi ол ацетилхолинэстераза ферментiмен гидролизге ушырайды немесе синаптикалық саңылаудан диффузияланады. Ацетилхолиннiң гидролизi кезiнде тузiлетiн холин, едеу мүлшерде /50%/ пресинаптикалық аяқтамалармен усталынады да цитоплазмаға тасымалданады, ол жерде қайтадан ацетилхолин биосинтезiне қолданылады.

Холинотропты заттарды холинопозитивтi /тiкелей жэне тiкелей емес холиномиметиктер/ жэне холинонегативтi холиномиметиктер заттарға бүлемiз. Ацетилхолинэстераза ферментiн тежеу ушiн антихолиннэстеразды заттар қолданылуы мумкiн. Осындай заттардың классификациясының негiзгi - олардың эсерiнiң белгiлi бiр холинорецепторларға бағытталғандығы болып табылады. Осы қағидаға байланысты холинергиялык синапстарға эсер ететiн препарататтар түмендегiдей жуйеленуi мумкiн:

I. М-жэне Н-холинорецепрларға эсер ететiн заттар: М-, Н-холиномиметиктер: ацетилхолин, карбахолин. М-,Н-холиноблокаторлар: циклодол.

2. Ацетилхолинэстеразды заттар: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, орнид.

3. М-холинорецепрларға эсер ететтiн заттар. М-холиномиметиктер /мускариномиметикалық заттар/. Пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

М-холиноблокаторлар /антихолинергиялық, атропин тэрiздес заттар/: атропин сульфаты, платифиллина гидротатртат, скополаминна гидробромид, метацин.

4. Н-холинорецепрларға есер ететiн заттар Нүхолиномиметиктер /никотиномиметикалық заттар/: цититон, лобелин гидрохлорид. Н-холинорецепрлардың немесе олармен бойланысты ионды каналдын блокаторы.

ГАНГЛИОБЛОКАТУШЫ ЗАТТАР

бензогексоний, пентамин, гигроний, пирилен, арфонад

КУРАРЕТЭТIЗДI ЗАТТАР /шеткерi эсердiң иорелаксанттары/

тубокураринiң хлоридi , панкурония бромидi, пипекурония бромиидi,

дитилин, анатруксоний

ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫҚ ЗАТТАР ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫҚ ЗАТТАРДЫ ТIКЕЛЕЙ ЖҒНЕ ТIКЕЛЕЙ ЕМЕС ДЕП 2-ГЕ БІЛЕМIЗ

Осы топтардың эркайсысын М- немесе Н-холинорецепрларға есер етуiне байланысты топшашарға бүледi. Эр топшада 5 валенттi және 3 валенттi азоты заттарды ажыратамыз. 5 валенттi бар заттарда 4 валенттi күмiртегi атомдарымен толтырылған, ал бесiншiсiне қандай да қышқылдың қолдығы жайгасқан. Бұндай заттар /оларды 4 iшiлiк қосылыстар деп атайды/ организмнiң рН суйық ортасында диссоциацияға ушырайды. Олар майларда аз еридi, сонндықтан асқазан iшек трактiсiнде нашар сiңiрiледi жэне гематоэнцефальдiк барьерден нашар үтедi. Іурамында 3 валенттi бар заттар организмде диссоциацияланбайды, олардың майларда еритiн толық молекулалары асқазан iшек трактiсiнен қанға жеңiл үтедi, ал қаннан /улпалар/ гистогематикалық барьер арқылы - тканьдерға үтедi. Сондықтан орталық есерлердi алу ушiн, ушiншiлiк қосылыстар тағайындайды, ал шеткерi эсерлер ушiн - түртшiлiк қосылыстар.

ТIКЕЛЕЙ ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫҚ ЗАТТАР

Бул ацетилхолиннiң эсерлерiн ауыстытыратын заттар, және үзi сияқты холинорецепторларды белсендiлейдi. Олардың әсерi ушiн жуйке импульсi де, ацетилхолин де керек емес.

М1- , М3- және М5-холинорецепрлардың қозуы күк жүтел токсинiне сезiмталдығы жоқ Gs протеин және С фосфолипазаның қатысумен журетiн фосфатидилинозитолдың гидролизiнiң улғаюына әкелiп соғады. М2- және М4-холинорецепрлардың қозуы күк жүтел токсинiне сезiмтал, Gi протеиннiң қатысуымен бiрге журетiн, аденилатциклазаның тежелуiмен бiрге болады. Журекшелер миокардында және бас ми дiңгегенiнiң нейрондаранда М2-холинорецепторлардың қозуы G-протеиндерiнiң суббiрлiктерiнiң белсенуiне әкелiп соғады, булар арахидон қышқылынын бүлып шығаратын А2-фосфалипазасын белсендi, арахидон қышқылы калий каналдарын ашатын липоксигеназаның әсерiнен метаболитке кайналады:К+ клетканы тез арада тастап, клеткалық мембрананың гиперполяризациясың болдырады. Басқа калий каналдары М-холинорецепрлардың белсену кезiнде С-фосфолипазаның күкжүтел токсинiне сезiмталдығы жоқ Gs-протеиннiң қатысумен бiрге К+-дiң шығуына кедергi жасап жабылады. Бул мысалға: бас ми қыртысының нейрондарында және гиппокампта үтедi. Баска сүзбен айтқанда, әртурлi холинорецепрлардың активациясы эффекторлы мушелердiң қызметiнiң үзгеруiне әкелетiн емес iшкiклеткалық және иеибранды процесстермен бiрге журедi. Осыған байланысты бур мушеде М-холинорецепрлардың бiрнеше варианты болуы мумкiн.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫҚ ЗАТТАР:

А. Асказанның iшектiң бронхтардың жатырдың, цилиарлы булшық етердiң сфинктерлерiнiң жазық булшық етерiнiң жиырылуына әкеледi.

Б. Сiлекей, бронхиальды, жас, тер, асқазан бездерiнiң секрециясыңн жоғарылатады.

В. Атриовентрикулярлы туйiнде қозудың үтунiнiң баяулауын, журектiң автоматизмiнiң және қоздырғыштығының түмендеуi не әкеледi.

М-холиномиметиктерге қарай таңдаулы әсер ететiн алкалоид мускарин - М-холиномиметиктерге "эталон" ретiнде қызмет етедi. Мухоморлардың қурамында болатын мускарин жедел ұланулардың себебi болуы мумкiн.

Медициналық практикада: М-холиномиметиктерден күбiнесе ушiншiлiқ аминдерге жататың, пилокарпин және ацеклидин - шiлiк аминдерге жататын карбахолин және бетанохол кеңiнен қолданылады.

Пилокарпин - алкалоид Бразилияда үсiрiлетiн /Pilocarpus pinnatifokius jaborandi/ үсiмдiгiнен алынады. Медициналық практикада пилокарпин гидрохлоридiн қолданылады. Синтетикалық жолмен алынған; метилүимидазол әкелi болып табылады. Тiкелей М-холиномиметикалық әсер етедi. Вегетативтi холинергиялық жуйкелердi тiтiркендiргенде байқалатын әсерлер шақырады. Пилокарпин шеткерi М-холинорецепторларды қоздырады, ас қорыту және бронхиальды бездердiң секрециясың кушеюiн шақырады, тер бүлiнудiң тез жоғарлауын, күз карашығының кiшiрейуi/iшкi күз қысымының түмендеуiмен және күз тканьдерiнiң трофикасының жақсаруымен бiрге журедi/, бронхтардың, iшектердiң, үт қабының және куйықтың жатырдың жазық булшық үттерiнiң тонусының жогарлауына әкелiп соғады. Пилокарпин анагонистерi атропин және басқа М-холинолитикалық заттар болып табылады.

Iшке кабылдағанда пилокарпин тез сiнiрiледi, бiрақ оны арқылы белгiлемейдi. Медициналық практикасында глаукоманы емдеу ушiн күз тамшылары турiнде қолданылады. Резорбтивтi әсер ушiн оны қолданбайды.

Таблица 1. М-Холиномиметикалыі заттардың классификациясы

Тiкелей холиномиметиктер	Тiкелей емес	холиномиметиктер
М-холиномиме-Н-холинолитиктер тиктер	Іайтымды	Іайтымсыз
Ушiншiлiк Ушiншiлiк	Ушiншiлiк
Пилокарпин Лобелин Ацеклидин Цитизин Анабазин Төртiншiлiк Төртiншiлiк Карбахолин Карбахолин Бетанехол	Физостигмин Галантамин Аминостигмин Төртiншiлiк Прозерин Оксазил	Армин Пирофос

АЦЕКЛИДИН - тiкелей әсер ететiн синтетикалық М-холиномиметик. Химиялық қурылымы бойынша ацеклидин 3 оксихинуклидин жатады. Ол ушiншiлiк негiз болып табылады, ацеклидиннiң гистогематикалық, сәндай-ақ гематоэнцефалиттiк /барьерден/ корғанжыстан үтiуiн қамтамасыз үтедi. Организмге енгiзгенде холинергиялық жуйкеленуi бар мушелердiң қызметтерiнiң кушеюiн шақырады. Препараттардың әсiресе куық және жатыр, iшектiң жиырылуын кушейтетiн және жоғарлататын қабилеттiлiгi ерекше күрiнген. Жоғары дозалар қабылдағанда брадикардия, артериялық қысымның түмендеуi, сiлекей бүлiнуiнiң кушеюi, бронхоспазм байқалады. Препарат куштi миотикалық әсер етедi: күз қарашығының кiшiреюi, iшкi күз қысымының түмендеуiмен бiрге журедi.

Препарат әр турлi енгiзу жолдарында жеңiл сiнiрiледi, сондай-ақ конъюктивальды қапшыққа тамызғанда, жергiлiктi және сүрылуып әсер ету ушiн қолданылады. Ацеклидиндi глаукомада, сондай-ақ қуық, жатыр, асқазан - iшек трактiсiнiң тонусы нашарлағанда қолданады.

Терапевтикалық дозаларда препарат жақсы қабылданады. Доза шектен тыс асып кеткенде немесе жоғары жәке сезiмталдық кезiнде: сiлiкей ағу, терлегiштiк, iш үту және басқада холинореактивтi жуйелердiң қозуымен байланысты тузiлiстер де байкалады. Бул тузiлiстер атропин, метацин немесе басқа холинолитиктер жiбергенде жойылады.

КАРБАХОЛИН - химиялық қурылысы және фармакологиялық қасиеттерi бойынша ацетилхолинге жақын, белсiндiлiгi жоғары және холинэстеразамен гидролизденбейтiн болғандыктан узағырақ әсер етедi. Препараттың турақтылығы оны тек қана сыртқа емес сондай - ақ iшке колдануға мумкiндiк бередi. Ауыз арқылы және сыртқа қабылдағанда препарат тез сiңiрiледi.

Карбахолин куықтын және iшектiң булшық етерiнiң тонусын жоғаралатады. Карбахолиндi кей кездерi күздiң iшкi кысымы күтерiлгенде қолданады /глаукомада/.

БЕТАНЕХОЛ - үнештiң түменгi сфинктерлерiнiң тонусынiң жоғарлату ұшiн, әсересе жас балаларда кездесетiн қауiптi асқазан /үнеме/ рефлюксiн болдырмау немесе жою ушiн қолданылады: асқазандағы қышқыл заттардың үнешке тусуi, тыныс алудың рефлекторлы тежелуiне немесе тоқтауына да әкеп соқтырады.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКАЛЫІ ЗАТТАР

Н-холинорецепторларды белсендiлендiретiн заттарды Н-холиномиметиктер деп атайды. Бул топқа алкалоидтар: никотин, лобелин, цитизин және анабазин жатады. Лобелин және цитизин - алкалоидтар мышатник немесе ракитник және үдутлой лобелин осiмдiктерiнiн алынады.

Анабазин - жергiлiксiз ежовниктiң алкалоиды. Никотин - темекi жапырақтарының қурамында болатын алкалоид, ол адам темекi тартқанда организмге туседi. Ол симпатикалық және парасимпатикалық ганглийлердiң буйрек устi безiнiң мылы қабатын активтейдi, және орталық жуйке жуйесiнiң қызметiнiң бузылуына әкеледi. Буйрек устi безiнiң милы қабатының және симпатикалық ганглийлердiң қозуы, шеткерi тамырлардың қысылуына әкеледi, ол күптеген мушелермен тканьдердiң қан айналымының бузылуына, гликогенолизге әкелiп соғады. Жасүспiрiле кезден темекi шегу атеросклероздың артериальды гипрертензиясының, журектiң ишемиялық ауруының ерте дамуына себепкер болатың кауiптi факторына жатады. Парасимпатикалық ганглийлердiң белсендiленуi бронхтардың жазық булшық етерiнiнiң тонусының жоғарлауына, бронхиальды бездердiң секрециясың жоғарлауына және тыныс алу мушелерiнiң ауытқуларының дамуына әкеледi /бронхиттер, пневмония, астма/. Парасимпатикалық ганглийлердiң белсендiлену қышқыл асқазан сүлiнiң секрециясын жоғарылатады, бул гликогенолиз және қанда қант денгейiнiң жоғарлауы салдарынан болатын тәбеттiң нашарлауымен бiрге журедi және асқазанның, "ә-елi iшектiң кiлегей қабығына әсер ететiн факторларды кушейтiп, асқазанның жара ауыруының дамуына себепкер болады.

Орталық жуйке жуйесiнде никотин ацетилхолиннiң, норадреналиннiң, серотониннiң және сай келетiн нейрондардың уштарындағы басқа да медиаторлардың болуына және босанып шығыуына бiрдей әсер етпейдi. Бул орталық жуйке жуйесiнiң қызметiнде /күбiнесе естi нашарлатады/, сондай - ақ мидың гипоталамикалық қурылымдарымен реттелетiң эндокриндi жуйенiң белсiндiлiгiнен болады. Осының нәтижесiнде соматотропты гормонның, гонадотпропиннiң секрециясының азаюынан жасүспiрi М-дердiң жыныстық дамуы және физикалық үсуi нашарлауi мумкiн. Никотиннiң әсерiнен - никотинге физикалық тәуелдiлiктiң, яғнi наркоманияның дамуына себепкер болатын эндорфинднрдiң босап шығуы жоғарылайды. Темекi /тутiнiнiң/ татрқанда организмге канцерогендi заттар - бензипирен туседi де, бронхогендi iсiктiң дамуына әкеледi.

Никотин кiлегей қабаттарда және сiрлi қабаттарда жақсы сiңiрiледi. Оның күптеген бүлiгi организмнiң негiзiмде бауырда, сондай - ақ буйректе және үкпеде залалсыздандырылады.

Никотинмен жедел уланғанда сiлекейдiң күп мүлшерде белiнуi, журек айну, қусу, iш үту байқалады. Брадикардия тахикардиямен ауысады. Артериялық қысым жоғарылап, демикпе тыныс алудың тежелуiне ауысады. Күз қарашықтары алғашында кiшiрейiп кейiннен кеңейедi. Күру, есту сезiмдерi нашарлап, дiрiл пайда болады. Бул жерде күмек күрсету негiзi - тыныс алуды қамтамасыз етуге бағғыталады, үйткенiң адамның үлуi тыныс алу орталығының салдануынан /паралич/ болады. Никотин уының организмнен шығыуна, қолдан тыныс алдыру уақытын белгiлеу керек.

Никотинмен сүзiлмалы улану темекi шегумен байланысты. Бiрақ темекi тутiнiнiң қiрамында басқа да улы заттар бар екенiн ескеру керек. Сүзылмалы уланудың белгiлерi әртурлi болады. Тыныс алу жолдарының кiлегей қабаттырының қабыну процесстерi сай келедi. Сiлекейдiң күп мүлшерде бүлiну байқалады. Асқазан сүлдерiнiң қышқылығы түмендеуi мумкiн. Тоқ iшектiң қүзғалысы жоғарылайды.

Темекi шегу денсаулықаа үте улкен зақым келтiредi. Никотиннiң терапевтикалық бағалылығы жоқ. Ас тәжiрибелiқ фармакологияда заттардың әсерлерiнiң анализi ушiн қолданады. Темекi тартудың кең таралуына байланысты никотиннiң фармакодинамикасын бiлу токсикологиялық күз қараста маңызы бар. Н-холиномиметиктер арасында дәрiлiк заттар ретiнде кейбiр лобелиндi және цитизиндi қолданылады, олар тыныс алудың рефлекторлы әсерлi қоздырғыштары болып табылады. Лобелин химиялық қурылысы бойынша ушiншiлiк аминдерге жатады. Каротидтi шоғырлардың рецепторларына холиномиметикалық әсер етедi, және тыныс алу орталығын рефлекторлы турде қоздырады. Бастапқыда артериялық қысым түмендейдi кезбе нерв ганглийлерi және орталықтар белсендiрiледi /одан кейiн жоғарлайады/ негiзiнен симпатикалық ганглийлерге және буйрек устi безiнiң милы қабатына қоздыру әсер еткендәктен/. Соңғы уақыттары лобелин тыныс алудың қоздырғышы ретiнде үте сирек қолданылады. Тыныс алу орталығың одан да айқын қозуы цитизиндi қабылдағанда байқалады. Н-холинорецепторларды қоздыруымен байланысты негiзгi әсер ету турлерi бойынша цитизинг лобелинге уқсайды. лобелиннен цитизин инфекциялы ауруларда - қан айналымының және тыныс алудың тежелуi кезiнде болатын коллапстық және шоқты жағдайларға қолдануға мумкiндiк беретiн прессорлы әсерiнiң болуымен ерекшеленедi. Жоғарф концентрацияларда лобелин және цитизин Н-холинорецепторларды тежейдi. Цитизиннiң 0,15 % ерiтiнде цититон тболып табылады /шығырылады/. Екi препаратты да кейбiр кездерi тынвс алуды қоздыру ушiн қолданылады /егер тыныс алу орталығының рефлекторлы қүзғыштығы сақталған болса/. Олардын әсерi үте қысқы.

Одан басқа 2 алкалоидтi темекi тартудан айығуды жеңiлдететiң бiрқатар препараттардың негiзгi компоненттерi ретiнде қолданылады /цитизин "Табекс"таблеткалардың қурамында болады, лобели "Лобесил"таблеткалардың қурамында болады/.

ТIКЕЛЕЙ ЕМЕС ХОЛИНОМИМЕТИКТЕР /АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗДЫ, ХОЛИНОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯЛАУШЫ/

Оларды ушiншiлiк және түртшiлiкке, сондай-ақ алкалоидтарға және синтетикалық заттарға бүлемiз. Алкалоидтарға физостигмин /Physostigma venenosum/ дейтiн Африка үсiмдiгiнен алынады /және галантамин/ Воронов бәйшешегiнiң жемiстерiнен алынады: Galantus Woronowi/ жатады, синтетикалық заттарға прозерин және аминостигмин жатады. Бул препараттар - тек ацетилхолиннiң белсендiлiгiн түмендететiн ацетилхолинэстеразаны, сондай-ақ тек қана ацетилхолиндi емесқанда айналып журетiн басқа негiздерiң эфирлерiн және басқа да холиннiң құрделi эфирлерiнiң белсендiлiгiн түмендететiн бутирилхолинэстеразаны да қафтымды турде тежейдi.

Холинэстеразаның тежелу салдарынан нерв импульсi уақытында босап шығатын ацетилхолин баяу инактивациядланады. Синапста оның тез әсерiн шақыратынулкен концентрациясы пайда болады. Будан басқа аталған препараттардын холинорецепторлардың сезiмталдығын ацетилхолинге арттыруға қабiлеттiлiгi бар. Олар жуйке импульсi бар кезде ғана әсер шақыратың болғандықтан, оларды тiкелей емес холиномиметиктер деп атайды.

Холинэстеразаны қайтымсыз тежейтiн заттар болады. "Іайтымсыз әсер" деген термин шартты турде ғана қолданылады, үйткенi бул заттар, үте баяу болса да, ацетилхолинэстеразаның байланысынан босап шығады. Буларға фосфорорганикалық қосылыстырының улкен тобы жатады /ФОС/: армин, пирофос, сондай-ақ инсектицидтер /хлорофос, карбофос/.

Ацетилхолин медиаторының инактивациясы негiзiнен фермент ацетилхолинэстераза арқылы үтедi. Фермент ацетилхолинэстеразадыедеуiр мүлшерде ацетилхолиннiң шығатың жерiндепостсинаптикалық мембранада орналасады /холинергиылық тамшықтардың уштарында, қозғалтқыш жуйке тамшықтарының ганглийлерде/. Бул ацетилхолиннiң үте тез энзиматикалық гидролизiне әкеледi, ол әрi қарай холинге және сiрке қышқылына айналады.

Ацетилхолинэстераза ацетилхолинмен 2 аймақта әсерлеседi, үзiнiң молекуласында анионды және эстеразады орталықтарада. Анионды орталықпен электростатикалық куштер арқылы оң зарядталған ацетилхолтн азотының түртiншiлiк атомы байланысады, ал эстеразды орталықпен-карбонильдi тобының күмiртегiсi байланысады.

Холинергиялық таралу, белгiлi денгейде бүлiнiп шығатың ацетилхолиннiң концентрациясың қарым-қатынасынан және ацетилхолинэстеразаның белсендiлiгiне байланысты екенi күзге күрiнедi. Іозуды үткiзудi жеңiлдету мумкiндiктерiнiң бiрi ацетихолинэстеразаны тежеу болып табылады. Осы мақсатпен антихолинэстеразды заттарды қолданады. Негiзгi әсерлерi - бул заттардың олар ацетилхолинэстеразаны тежейдi де ацетилхолиннiң гидролизiне кедергi жасауымен Бул олардың холинорецепторларға айқын және узақ әсер етуiмен күрiнедi. Сондықтан, бул препараттар М-, Н-холиномиметиктермен бiрдей әсер етедi, бiрақ ацетилхолинэстеразды заттардың арқылы журедi. Бүлек препараттар /мысалы:прозерин/ тiкелей холиномиметикалық әсер етедi/.

Ацетилхолинэстеразаның тежелуi, ацетилхолинмен байланыстың, ферменттердiң аймақтарымен заттар әсерлескенде үтедi. Кейбiр препараттар анионды және эстеразды орталықтармен /прозерин/ әсерлеседi, ал басқалары тек қана анионды /эдрофоний/ немесе тек эстеразды орталықтармен /фосфорорганикалық қосылыстар/ әсерлеседi. Будан басқа антихолинэстеразды заттардың ацетилхолинэстеразаменбайланысунда гидрофобты әсерлесу маңызды роль атқарады.

Ацетилхолиннiң гидролизiне кедергi жасай үтырып, антихолинэстеразды заттар олардың мускарино- және никотинотәрiздес әсерлерән кушейтедi. М-холиномиметикалық әсерi бiрқатар жазық булшық еттердiң жиырылғыштық белсендiлiгiнiң және тонусының жоғарлауымен күрiнедi /күздiң кiрнiшiлi булшық етi, бронхтардың, iшек қарын трактiсiнiң булшық еттерi /. Терапевтикалық дозаларда антихолинэстеразды заттар брадикардияны шақырады, журек жумысы түмендейдi, журектiң үткiзгiш жолдары арқылы қозудың таралу жылдамдығы баяулайды. Артериялдық қысым түмендетейдi. Препаратты улкен дозаларда енгiзгенде тахикардия болуы мумкiн /журектiң жиырылу жесiлiгi тек оның М-холинорецепторларының қозуымен ғана байланысты емес, сондай-ақ симпатикалық ганглийлердiң буйрек устi безiнiң милы қабатының және сопақша ми орталықтарының холинорецепторларының қозуымен де байланысты/.

Холинергиялық жукеленуi бар бездердiң секрециясың, антихолинэстеразды заттар кушейтедi /бронхиальды, асқорыту, тер бездерi/.

Никотинтәрiздес әсерлерi вегетативтi ганглийлердiң жуйке - булшыкеттi таралуында күрiнедi. Аз дозаларда антихолинэстеразды заттар вегетативтi ганглийрерге және қанқа булшық еттерiне қозудың таралуын жеңiлдетедi, ал күп дозаларда - тежейдi.

Орталық жуйке жуйесiне антихолинэстеразды заттар аз дозада қоздыру әсерiн бередi. Күп және токсикалық дозаларда бул заттар орталық жуйке жуйесiн тежейдi.

Антихолинэстеразды препараттардың күздiң кейбiр қызметтерiне қуықтың және асқазан-iшек трактiсiнiң моторикасына және тонусына, жуйке-булшықеттi таралуға және орталық жуйке жуйесiне әсер етуiнiң практикалық маңызды бар.

Антихолинэстеразды заттар күзге келесiдегi әсердi бередi:

А. Радужканың айналма булшық етерiнiң М-холинорецепторларының қозуымен және осы булшық еттiң жиырылуымен байланысты күз карашысының қысылуына әкеледi /шақырады / миоз/.

Б. Iшкi күз қысымың түмендетедi. Бул миоздың салдарынан болады. Радужка бул кезде жуқарып кетедi, күздiң алдынғы камерасының бурыштары ашылады, осыған байланысты шлеммов каналға фонтанов кеңiстiгi арқылы iшкi күз суйыктыгының ағуы жақсарады.

В. Аккомодациясың қысылуын шақырады /спазм/. Бул жағдайда заттар тек қана холинергиялық жуйкеленуi бар кiрпiншелi булшық М-холинорецепторлардың тiкелей емес қоздырады. Кiрпiкшелi булшық еттiң жиырылуы циннов байламын босансытады да. Күз жақыннаң күру нуктесiне түкталады.

Антихолинэстеразды заттардың iшкi күз қысымен түмендету кабилеттiлiгi глаукоманы емдеген кезде кеңiнен қолданылады.

Асқазан iшек трактiсiнiң қозгалғыштығына антихолинэстеразды заттар қоздырғыш әсер бередi /холинергиялық жуйкеленудiң М- және Н-холинорецепторлары және ауэрбахова үрiдаi - булшықетаралықүрiм арқылы/. Куықтың жиырылғыштық белсундулугi және тонусы жоғарлайды. Бул әсерлердi қуықтың немесе iшеқтiң атониасяң жүю ушiн қолданылады.

Жуйке булшықеттi таралудың жеңiлдеуiнiң арқасында, антихолинэстеразды препарттар миастения кезiнде әсерi жақсы күрiнедi әсерi жақсы күрiнедi, сондай-ақ антиполяризациялық әсер бар кураретәрiздi заттардың антагонистерi ретiнде күрсетедi.

Препараттың таңдалуы олардың белсендiлiгiне, тканьдiк қорғаныстар арқылы үту қабилеттiгiне, әсер ету узактығына,

тiтiркiндiру касиеттерiнiң болуымен, улылығымен белгiленедi. Глаукома кезiнде прозерин , физостигмин қолданылады. Галантаминдi бул мақсатпен қолданбайды үйiткенi ол тiтiркундiру әсерiн бередi және коньюктиваның iсiнуiн шақырады.

ФИЗОСТИГМИН - қайтымды әсерi бар антихолинэстеразды заттардың негiзгi әкелдерi болып табылады. Улкен дозаларда холинэстеразаға әсер етуiмен холинорецепторларга тiкелей әсер етуi мумкiн. Глаукома кезiнде физостигмин пилокарпинге қарағанда iшiңүз қысымының қатты түмендеуi әкелiп сщқтырады. /бiрак ңүзде және қабақ устi аймақтың ауырсыну сезiмдерiн және шақырады /ражужный булшық еттiң жиырылуынан/. Осы себептен физостигминдi, пилокарпиннiң әсерi жеткiлiксiз болғанда және жедел глаукома кезiнде қолданады.

ГАЛАНТАМИН /НИВАЛИН/ фармакологиялық қасиеттiне қарай физостигминге уқсас. Галантамин физостигминмен салыстырғанда улы әсерi аз. Гематоэнцефальды барьерден үтедi, сонымен байланысты полиомиелиттен кейiнгi қалдық әсердi емдеудеқолданады. Галантамин нерв-булшық ет синапстарында қозуды үткiзудi женiлдетедi және антиполяризациялық әсерi бар кураретәрiздес заттармен нерв-булшық ет үткiзгiштiгiн қалпына келтiредi блокталған. Деполяризациялық әсерi бар заттарды /дитилин/ кушейтедi. Галантамин гидробромидi миастенияда, прогрессивтi булшық ет дистрофиясында, iшеқ және қуық атониясында қолданылады.

Антихолинэстеразды зат галантамин холинотоникалық заттармен Ұланған кезде куштi әсерi бар антагонист болып табылады.

ПРОЗЕРИН - синтетикалық антихолинэстеразды зат. Перифериялық /шеткерi/ әсерiне байланысты физостигмин және галантаминге уқсас. Гематоэнцефальдi барьерден қиын үтедi. Миастения аурында, алдын алу жене емдеуде, iшек және қуық атониясында қолданылады. Прозериндi iшке және терi астына енгiзедi.

Резорбтивтi әсерi ушiн пиридостигмин бромид /калимин, местинон/ және оксазил /амбенония хлоридi/ берiледi, яғнi прозерингу қарағанда әсер етуi узақ. Эдрофений /тензилон/ әсерi үте қысқа және антиполяризациялы миорелаксанттардың антагонисi ретинде қолданады.

Антихолинэстеразды заттармен улану мумкiн. Ол организмге ерекше жоғарғы концентрациялы ацетилхолинмен, сонымен қоса холинорецепторлардың тiкелей қозуымен байланысты. Фосфорорганикалық қосылыстармен /ФОК/ улану жиi байкаладыүйтпен олар үзiнiң липофильдi қасметiне қарай барлық енғiзу жолдарында тез сiнiрiледi. /терiгеде енгiзу кезiнде/ және антихолинэстеразаны узақ уақыт тежейдi. ФОК қатарына жататындәрiлiк заттар /армин т.б./. Сонымен қоса улкен топтағы инсектицидтер жатады. Олар насекомдарды жоюға және басқа турлерi ауыл шаруашылығында қолданылады.: /мысалы: фунгицидтер, гербицидтер, дефолианттар/. Инсектицидтер - хлорофос, карбофос, дихлофос турiндекең туралған.

ФОК улану күрiнiсi интоксикацияның дәрежәсiне тәуелдi: орталық және вегетативтi нерв жуйесiнiң кызметiн бузады, журекүқантамыр жуйесi бузылады. Ауыр улану кездерiнде булшық еттiң жиырылуы, сопор және кома калпы байкалады, ақыры үлiмге әкеледi. Бәрiмен бурын ФОКы енгiзген жерден алып тастау қажет. Егер ол терi жамылғысы немесе шырышты қабат болса, оны тез арада 3-5 % натрий гидрокарбонат әрiтiндiсiмен жуу керек. Асқрыту жолдарына бул заттар тускен болса, асқазанды жуып тазалайды және адсорбты /сорылатын/, әлсiз заттарды бередi, сонымен қоса сифонды клизма жасалады. Олар таралған интоксикацияның жойылуына жағдай жасайды. Егер ФОК қанға сускен болса, онда оны зәрмен бүлiнуiн жүделдету керек /форсировтi диурез күмегiмен/. ФОК-нан тазартылған қанның қiлайлы әдiсi ү гемосорбция, гемодиализ және перитониалдi диализ болыптабылады. ФОЕ-мен улану кезiнде холинолитиктер /атропин, тропацин, атрофен/. Холинорецепторларды блоктап, олар организмдi қорғайды. ФОК-ның ерекше антагонистерi - холинэстеразаның реактиваторлары болып табылады. Ақырғы қурылымдық қатарына молекуладағы оксимдi /-NОН/ топтан туратын: дипироксим, изонитрозин жатады. Олар ФОК қалдықтарымен әсерлесiп /ацетилхолинэстеразамен байланыскам/, ферменттi босатып және оның физиологиялық активтилiгiнiн қалпына келтiредi.

ДИПИРОКСИМ - түрттiк аммоний қурылым, ол ОЖЖ-не жаман үтедi, перифериялық тканьдерде әсер бередi, ал уштiк амин изонитрозин ОЖЖ-не әсер етедi, бiрақ ол әлсiз зат.

Мынаны әскеру қажет: холинэстеразаның реактиваторлары ацетилхолинэстераздың бiр белiгiн қалпына келтiредi және олардың әсерi оңшабасталмайды. Осымен байланысты ФОК-мен улану кезiнде холинэстеразды реактиваторлар және М-холиноблокаторлар тутас қосарланған турде қолданылады. Холинэстеразды реактиваторлар парентеральды берiледi. Кейбiр қажеттi жагдайда оны бiрнеше рет енгiзедi.

ЭДЕБИЕТТЕР

1. Харкевич Д.А. Фармакология. -М. - 1998.

2. Машковский М.Д. Дәрілік заттар. – Харьков- 1998.

3. Машковский М.Д. XX ғасырдың дәрілік заттары. - М.- 1999.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиникалық фармакология, фармакотерапия.-М.- 1993.

5. П.В.Сергеев, Н.Л.Ш.Шимановский. Физиологиялық активті заттардың рецепторлары. - 1987 ж.

6. И.Р.Марковский. Фармакология. - 1988 ж.

7. А.Н.Кудрин, А.В.Ряпин. Фармакология лабораториялық сабағына арналған нүсқау.- М., 1989 ж.

8. С.А. Крыжановский, М.Б. Вититова. Кәдіргі ұақыт қолданылатын дәрілер. М., 1998 ж.

Бақылау сқрақтары: (кері байланысы)

1.Неліктен М-холинорецептоларын күшейтетін заттар көз ішілік қысымды төмендетеді?

2. М-холиномиметиктер ЖЖЖ-ға, қан тамыр тонусына, МҚ-ға қалай әсер етеді?