Макромолекулярные терапевтические системы с регулируемым высвобождением лекарственных веществ.Терапевтические системы

Успехи фармакотерапии в значительной степени связывают не только с оптимизацией существующих, но и с разработкой принципиально новых лекарственных форм.

Среди последних внимание специалистов привлекают препараты с регулируемым (контролируемым) высвобождением лекарственных веществ - терапевтические системы, как их теперь называют в специальной литературе. Они обеспечивают длительное удерживание на постоянном уровне терапевтичес-кой концентрации лекарственных веществ в плазме крови и постоянство фармакологического эффекта. Таким образом, основная цель создания лекарственных форм с регулируемым высвобождением – это постоянно поддерживать заданный уровень концентрации лекарственного вещества в организме.

I. В зависимости от физического состояния матрицы – носителя терапевтические системы с регулируемым высво-бождением лекарственных веществ разделяют на:

1. Пленочные терапевтические системы.

2. Монолитные и не разрушающиеся в организме системы.

3. Монолитные биорастворимые (биоэродируемые) систе-мы.

4. Гидрогелевые терапевтические системы.

5. Осмотические мини- насосы.

II. По характеру основного процесса, определяющего скорость высвобождения лекарственных веществ, системы разделяют на:

1. Пассивные, у которых высвобождение лекарственных веществ идет вследствие диффузии в соответствии с градиентом концентрации (DС = С₁-С₂).

2. Активные, у которых высвобождение лекарственных веществ возникает под действием набухания носителя или его биодеструкции в организме.

3. В самостоятельную группу выделяют самопрограммирующиеся системы, высвобождение из которых происходит по эндосигналу, например, инсулинсодержащие системы, реагирующие на уровень глюкозы в крови.

III. С учетом пути введения терапевтических систем с регулируемым высвобождением разделяют на:

1. Пероральные.

2. Инъекционные.

3. Имплантируемые.

4. Чрескожные (трансдермальные).

5. Внутриполостные.

Доставка лекарственного вещества в заданную область организма происходит в несколько этапов:

1) высвобождение лекарственного вещества из системы;

2) его диффузия от поверхности системы в локальный кровоток;

3) транспортировка к соответствующему органу.

Достоинства: содержание лекарственного вещества в плазме крови после применения терапевтической системы с регулируемым высвобождением постоянно поддерживается на терапевтически обоснованном уровне, побочные действия снижаются или совсем исключаются, облегчается применение лекарственного средства, создается возможность приема лекарственных веществ с коротким периодом полураспада.

Недостатки:

I) высокая стоимость, сложность изготовления, возникно-вение новых продуктов при разрушении биодеструктируемых полимеров;

2) необходимость периодического вмешательства при введении и удалении имплантантов; болевые ощущения, вызванные присутствием имплантантов.

1.1. Мембранные пленочные терапевтические системы с пассивным механизмом (диффузионным) высвобождения

Разработаны системы с диффузионным механизмом высвобождения (резервуарные), ядро лекарственного вещества окружают полимерной пленочной оболочкой - мембраной. Контролируемое высвобождение лекарственных веществ достигается подбором соответствующей мембраны для конкретного лекарственного вещества. Учитывают проницае-мость мембраны для лекарственного вещества, размеры, однородность и извилистость пор, гидролипофильность и другие параметры мембраны.

Пример 1. Резервуарные мембранные системы для имплантаций под кожу или в мышечную ткань, представляют собой кольцо с внутренним диаметром 14 мм, наружным диаметром 20 мм из двух пленок. Эти две пленки разной толщины (0,014мм и 0,6 мм) из одинакового материала, соединены с помощью цианакрилатного клея, толщина всей системы 0,65мм. Устройство заполняется водной суспензией 5-фторурацила, высвобождение которого происходит только со стороны более тонкой пленки во времени.

Пример 2. Система "Oсusert " имеет эллипсовидную форму, площадь поверхности 5,5х13 мм, толщину 0,3-0,5 мм. Конструкция системы основана на том, что носитель лекарственного вещества заключен между двумя этиленвинил-ацетатными мембранами, регулирующими скорость высво-бождения лекарственного вещества. Мембраны соединены по краям жестким кольцом, окрашенным ТiO₂, что позволяет видеть контур системы при введении в жидкие среды. Носитель пилокарпина представляет собой овальную пластину, которую получают растворением пилокарпина гидрохлорида в геле альгиновой кислоты с последующим высушиванием (на подложке) при пониженном давлении и температуре 30°С. Системы "Oсusert " обеспечивают

высвобождение пилокарпина со скоростью 20 мкг/ч (Pilo-20, содержит 5 мг пилокарпина) и скоростью 40 мкг/ч (Pilo-40, содержит 11 мг пилокарпина).

К достоинствам системы "Oсusert" следует отнести точность дозированного высвобождения пилокарпина, которое колеблется во времени в пределах ±20%. Система не изменяет рН слезной жидкости, обеспечивает стабильное гипотензивное действие пилокарпина в течение 7 дней.

Недостатки: сложность введения и извлечения системы, дискомфорт при использовании, дороговизна системы.

Пример 3. Контрацептивная внутриматочная система "Progestasert" содержит прогестерон и обеспечивает нужную концентрацию вещества в течение года. Состоит из платформы и прикрепленного резервуара с прогестероном (модуль). Платформа имеет Т-образную форму. Длина ее вертикальной части составляет 3,6 см, горизонтальной - 3,1 см. Т-образная форма обеспечивает надлежащую фиксацию ее на длительное время. Модуль представляет собой резервуар - мембрану, в котором прогестерон находится в виде суспензии в силиконовом масле. Из резервуара мембраны с регулируемой скоростью (55 мкг/сут) высвобождается прогестерон, обеспечивающий контрацептивное действие системы в течение года. Скорость высвобождения прогестерона определяется толщиной стенки и общей площадью резервуара мембраны, коэффициентом диффузии, разностью концентраций прогестерона по обе стороны мембраны.

1.2. Монолитные (матричные) терапевтические системы

Монолитные (матричные) терапевтические системы разделяют на:

а) неразрушаемые;

б) биодеструктирующие в организме.

а). В первом случае система представляет собой раствор или суспензию лекарственного вещества в матрице из полимера, нерастворимого в организме. В качестве полимеров используют: силиконовый каучук, сополимер этилена и винилового спирта, полиметилметакрилат и др. Системы такого типа изготовляют в форме шаров, стержней или изделий иной формы, которые вводят в полости организма или имплантируют под кожу. Высвобождение поисходит за счет диффузии из матрицы в течении до 100 суток.

Достоинства: простота их изготовления, обеспечение непрерывного высвобождения веществ с большой молекулярной массой, например, инсулина, ферментов, антител.

Недостаток: такие системы по окончании терапевтичес-кого действия необходимо извлекать из организма.

Пример 1. Готовые лекарственные формы (монолитные матричные системы) на основе сополимера этилена и винилацетата в виде матриц-пластин толщиной 0,3 мм и шариков с диаметром 2,2 и 3,2 мм для глазных целей с пилокарпином. Достоинства: не раздражают слизистую глаза, легко могут быть введены в глаз и извлечены из него.

Пример 2. Гентамициновые терапевтические системы Septopal представляют собой шарики из полиметилметакрилата, соединенные в цепи по 10, 30, 60 шариков. Диаметр шариков 7 мм и масса 0,2 г. Каждый шарик содержит 4,5 мг гентамицина и 20 мг двуокиси циркония. Применяется при лечении хронических воспалений костного мозга и костных тканей, а также инфекций мягких тканей.В течение 24 ч из шарика высвобождается 400-600 мкг гентамицина, 10 дней - 120 мкг, 20-дней - 50 мкг. Через 80 суток высвобождается по 10 мкг гентамицина в сутки.

б). Особый интерес представляют системы на основе биодеструктирующих носителей, позволяющих сочетать достоинства лекарственной формы типа Septopal с возможностью полного рассасывания таких систем в организме.

В качестве носителей, применяемых для получения биорастворимых систем, используют сополимеры акриламида и винилпирролидона и этилакрилата, на основе которого разработаны глазные лекарственные плeнки с лекарственными веществами различного действия: анестетиками, антибиотика-ми, противовирусными, сульфаниламидами, гипотензивными.

На основе биораствормых полимеров разработаны также лекарственные пленки для лечения гинекологических и стоматологических заболеваний. Для лечения и профилактики ишемической болезни предназначены пленки тринитролонг и динитросорбилонг, содержащие соответственно нитроглицерин и нитросорбит. В стадии клинических испытаний – инсулиносодержащие пленки для лечения диабета.

Биодеструктируемые полимеры применяют также для получения имплантантов в виде капсул, стержней, гранул, таблеток, шариков, пленок и др. К биодеструктирующим полимерам, применяемым в качестве носителей лекарственных веществ, относятся: полиамиды, полиуретаны, полиацетаты, полиортоэфиры, а также природные соединения: полисахариды, производные амилозы и декстрана, протеины, коллаген, альбумин.

Биодеструктирующиее полимеры являются перспективны-ми носителями различных фармакологических групп: контрацептивов (прогестерон, норгестрен), противоалкогольных (антабус), противомалярийных, противодиабетических (инсулин), противоопухолевых (циклофосфамид), анестетиков (дибукаин), антибиотиков и др.

1.3. Терапевтические гидрогелевые системы

Гидрогели используют при изготовлении глазных контактных линз, которые можно рассматривать в качестве перспективных систем для контролируемого высвобождения лекарственных веществ. С этой целью применяют сополимер оксиэтиленметакрилата, который импрегнируют различными лекарственными веществами: противоглаукомными, антибио-тиками, витаминами и др.

Применяют также полиэтиленоксидные - поперечно сшитые молекулы, которые образуют каучукоподобные гидрогели, обладающие механической прочностью. Включение лекарственных веществ в такую полиэтиленоксидную матрицу осуществляется простым гидратированием геля в растворе лекарственного вещества.

Созданы и апробированы в клинической акушерской практике вагинальные пессарии на основе поперечно сшитого полиэтиленоксида – гидрогеля, содержащего простагландин Е₂, который обеспечивает равномерное высвобождение последнего в течение 24 часов. Другим преимуществом этой системы является возможность стабилизировать простагландины, которые в свободном состоянии имеют очень краткий период биологического полураспада.

Хотя гидрогели могут вводиться в организм различными способами, предпочтение следует отдать вагинальному и ректальному использованию таковых.

Предложены гидрогели на основе сополимеров оксиэтилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата. Введение лекарственных веществ осуществляется в такой гидрогель непосредственно при полимеризации или насыщением гидрогеля водными растворами лекарственных веществ.

Пероральные гидрогели на указанном полимере с прокаинамидом имеют преимущество перед обычными тверды-ми капсулами с этим веществом – пролонгированное высвобождение, так как коэффициент диффузии прокаинамида из гидрогеля с увеличением концентрации сшивающего агента (полимер 2-оксиэтилметакрилат) уменьшается в 20 раз.

1.4. Осмотические мини-насосы

Пример 1. Для обеспечения длительного и равномерного высвобождения стероидов предлагается лекарственная форма "капсула в капсуле"(рис 9.1), в которой 7,9 мг кристаллического стероида, помещены в капсулу, внутренний диаметр которой составляет 1,57 мм, длина - 5 мм. Капсула изготовлена из диметилполисилоксана и помещена в свою очередь в наружную капсулу.

Пространство между емкостью со стероидом (внутренней капсулой) и стенками наружной капсулы заполнено физиологическим раствором. Форма "капсула в капсуле" обеспечивает длительное и постоянное высвобождение стероида, причем начальная скорость этого процесса значительно ниже, чем в контрольном образце стероида, заключенного только в капсулу. Обращено внимание на роль физиологического раствора в создании постоянства градиента концентрации стероида. Скорость выделения последнего возрастает с увеличением поверхности внутренней емкости.

Рисунок 9.1

Схема пероральной системы «капсула в капсуле»

1 – стенка наружной капсулы,

2 – физиологический раствор,

3 – внутренняя капсула.

Пример 2. Пероральная терапевтическая система "Орос" (рис. 9.2) представляет собой покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из осмотического ядра, полупроницаемой мембраны из ацетата целлюлозы и небольшого отверстия в мембране.

Рисунок 9.2

Схема пероральной терапевтической системы «Oros»

1 – мембрана из ацетата целлюлозы,

2 – отверстие 250-500 мкм, 3 – ядро.

Высвобождение лекарственного вещества из системы "Орос" идет следующим образом: вода проникает внутрь таблетки через полупроницаемую мембрану, затем происходит растворение лекарственного вещества, находящегося в ядре. Возникающие при этом осмотическое давление увеличивается пропорционально числу молекул или ионов растворенного вещества, находящегося в единице объема раствора.

По мере растворения лекарственного вещества, происходит насыщение раствора внутри мембраны.

Под действием осмотического давления насыщенный раствор лекарственного вещества выбрасывается через небольшое 250-500 мкм отверстие в мембране (ацетат целлюлозы). Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему раствора выбрасываемого через отверстие.

До тех пор, пока поддерживается насыщенная концентрация лекарственных веществ в системе, то есть часть лекарственного вещества остается нерастворенной, скорость проникновения среды растворения в таблетку и скорость высвобождения растворенного лекарственного вещества остаются постоянными.

В дальнейшем при полном растворении лекарственного вещества происходит постепенное разбавление насыщенного раствора за счет постоянного поступления в таблетку среды растворения, что приводит к замедлению скорости высвобожде-ния. Кинетика этого процесса описывается уравнением первого порядка.

Так, терапевтическая система, в которой ядро имеет плотность 1,25 г/см, будет высвобождать лекарственное вещество с постоянной скоростью на протяжении длительного времени.

Для таких терапевтических систем осмотического типа, чем больше значение плотности ядра, тем продолжительнее одинаковая доза (постоянно) высвобождающегося лекарствен-ного вещества. А так как плотность вещества является постоянной характеристикой, то при изготовлении лекарствен-ной формы используют большие значения давления прессования, что приводит к удлинению времени растворения и более длительному высвобождению лекарственных веществ.

Важным критерием в разработке осмотических перораль-ных систем является выбор полимера, используемого для изготовления полупроницаемой мембраны. Мембрана не только контролирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Помимо этого, мембрана должна иметь достаточную механическую прочность и быть устойчивой к действию содержимого желудочно-кишечного тракта. Для изготовления мембран наиболее часто используют ацетат целлюлозы. Проницаемость мембраны, изготовленной из этого полимера, регулируют с помощью пластификаторов или других вспомогательных веществ гидрофильной природы.

Для получения отверстия в мембране используют лазерную технику. При этом луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая ядра таблетки.

ПРИМЕРЫ. Разработана и исследована система "Орос", содержащая 85 мг индометацина. Скорость высвобождения вещества из лекарственной формы составляет 10 мг/час, постоянная концентрация лекарственных веществ в крови добровольцев поддерживается на протяжении 18 часов. Система весьма эффективна при лечении ревматоидных артритов и остеартритов.

Из осмотической системы "Орос" с метапрололом фумаратом высвобождается с постоянной скорость в течение 16 часов 80-90% вещества, что позволяет поддерживать нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы в течение суток после однократного приема препарата.

К недостаткам пероральных терапевтических систем относится их высокая стоимость, ускоренное привыкание к некоторым лекарственным веществам, необходимость дополни-тельного информирования больного об особенностях примене-ния этих систем.

Приведенные данные характеризуют современное состоя-ние в области создания лекарственных форм с регулируемым высвобождением. Несомненно, что эта область фармацевти-ческой технологии переживает бурное развитие.

1.5 Трансдермальные терапевтические системы (ТТС)

Трансдермальный путь введения лекарственных веществ позволяет применять лекарственное вещество с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полусущество-вания, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде терапии и связанную с этим частоту проявления побочного действия лекарственных веществ.

Применение трансдермальных терапевтических систем позволяет легко осуществлять дозирование лекарственных веществ. Увеличение или уменьшение дозировки достигается путем накладывания или удаления полосок, содержащих трансдермальные терапевтические системы.

Вся доза лекарственного вещества находится вне организма и лишь контактирует с ним и, следовательно, эту лекарственную форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных. Скорость и степень проникновения лекарственных веществ через кожу зависит от ее функционального состояния. С точки зрения физико-химических законов диффузии кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость проникнове-ния лекарственных веществ зависит от площади поверхности участков кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от концентрации лекарственного вещества на поверхности кожи.

Основным принципом создания трансдермальных терапевтических систем является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. Для обеспечения постоянного высвобождения лекарственноых веществ из трансдермальных терапевтических систем в них имеется резервуар и полупроницаемая мембрана, регулирующая скорость поступления веществ на границе раздела лекарственная форма - кожа. Постоянство высвобождения регулируется характеристи-ками мембраны - толщиной, пористостью, набухаемостью и др. Интенсивность проникновения лекарственных веществ через кожный барьер во многом определяется их физико-химическими, свойствами растворимостью, коэффициентом распределения, рКа и др. Движущей силой диффузии является разность концентраций лекарственных веществ в растворе и подкожной клетчатке, которая в определенной степени зависит от растворимости лекарственных веществ в воде и жирах. Жирорастворимые лекарственные вещества легко проникают в кожу, но удерживаются жировой клетчаткой, и лишь небольшое количество их проникает в кровеносное русло. Жировая клетчатка кожи является и барьером на пути диффузии водорастворимых лекарственных веществ в системный круг кровообращения. Следовательно, коэффициент распределения лекарственные вещества в системе масло/вода имеет первосте-пенное значение при разработке составов для трансдермальных терапевтических систем. Размер молекул лекарственных веществ также оказывает влияние на способность проникать через биологические и полимерные мембраны.

Природа вспомогательных веществ, используемых в технологии трансдермальных терапевтических систем, существенно влияет на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ. Для ускорения кожной абсорбции и повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ применяют диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, глицерилмонолеат, метилпирролидон, ПВП, формамид и др.

НОМЕНКЛАТУРА И ОСОБЕННОСТИ

Трансдермальные терапевтические системы со скополамином - это дозированная лекарственная форма, представляет собой пленку, диаметром 1,8 см, площадью 2,5 см² предназначенную для приклеивания за ухо, где расположен участок кожи, хорошо адсорбирующий лекарственные вещества.

Обычно трансдермальные терапевтические системы состоят из 4 расположенных друг за другом слоев.

1. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения лекарственных систем.

2. Следующий слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное вещество.

3. Затем следует мембрана, контролирующая скорость высвобождения

лекарственных веществ из трансдермальных терапевтических средств.

4. Последний липкий слой содержит небольшое количество лекарственного вещества необходимого для немедленной абсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови.

Nitroderm пластырь трансдермальная терапевтическая система 5 и трансдермальная терапевтическая система 10, содержит 5 и 10 мг пропионтриола тринитрата (Ciba-Geigy), предназначен для аппликации на кожу вдоль ребер при стенокардии.

Трансдермальная терапевтическая система "Nitrodur и Transderm- Nitro" представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой этих систем состоит из алюминизированного полиэфира, который предохраняет от попадания в трансдермальную терапевтическую систему влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинил-ацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Выпускается трансдерм двух размеров: 10 и 20 см , количество нитроглицерина, доступное для кожной абсорбции, определяется размером трансдермальной терапевтической системы. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина равное 0,5 мг/см за 24 часа.

В форме трансдермальной терапевтической системы выпускается спазмолитик клофелин гидрохлорид. Трансдермальная терапевтическая система клофелина, под названием катапрессан трансдермальная терапевтическая система-1 обеспечивает устойчивое высвобождение лекарственного вещества в течение 7 дней. Доза клофелина зависит от размера самофиксирующихся полосок, площадь которых составляет 3,5; 7,0; 10,5 см². Трансдермальная терапевтическая система -катапрессан обеспечивает в течение недели постепенное высвобождение лекарственного вещества и способна заменить двухразовый прием обычных таблеток клофелина по 0,5 мг или одновременный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.

Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в трансдермальную терапевтическую систему расширяется. Помимо трансдермального введения скополамина, нитроглицерина, клофелина изучается возможность использования в трансдермальной терапевтической системе гормонов и других веществ. Фирма "Ciba-Geigy" разработала трансдермальную терапевтическую систему с лекарственными веществами сердечно-сосудистого действия (бета-блокаторы transicor u lorpres ), длительность действия которых более 24 часов.

Созданы трансдермальные терапевтические системы с производными бензодиазепина, обеспечивающие постоянную скорость абсорбции и исключающие возможность развития побочных эффектов при их длительном применении. С этой целью диазепам, нитрозепам, медазепам, лоразепам и другие производные бензодиазепина растворяют или суспендируют в алифатических спиртах или моноалкиловых эфирах таких спиртов, или в пирролидинах, а затем наносят на полимерные мембраны из ацетата целлюлозы, сополимеров этиленполивинилацетата, полиамида, поливинилового спирта и других полимеров. В качестве вспомогательных веществ используют салициловую кислоту обеспечивающую транспорт через кожу лекарственных веществ, а также пропиленгликоль, глицерин, ДМСО и другие вещества, вязкость которых не превышает 700 сП.

Созданы трансдермальные терапевтические системы с фентанилом - сильным анальгетиком. Это вещество проникает в кожу со скоростью 4 мкг/см² .ч. При использовании в качестве ускорителя всасывания этанола скорость всасывания фентанила в кожу увеличивается вдвое. Трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,1 до 2% фентанила в 40% водном растворе этанола, загущенного гидроксил-целлюлозой. Мембрана, которая регулирует диффузионный поток лекарственного вещества изготовлена из сополимера полиэтилена и винилацетата.

Одной из задач в разработке трансдермальных терапевтических систем является расширение номенклатуры веществ, используемых в качестве полимерных матриц, регулирующих скорость поступления лекарственных веществ в организм. Предложен материал поропластик - молекулярная губка из триацетата целлюлозы в виде полимерных пленок. Такие пленки содержат внутри пор значительное количество практически любой жидкости. Так как поры имеют микроскопические размеры, мембрана прозрачна. Время высвобождения лекарственного вещества из такой мембраны может регулироваться от нескольких часов до месяцев. Использование такой мембраны позволяет включить в состав трансдермальной терапевтической системы средства для терапии стенокардии, а также противоинфекционные, противоаллергические средства и анальгетики.

Высвобождение лекарственных веществ из таких систем сопровождается постоянным растворением суспендированных в насыщенном растворе частиц лекарственных веществ и постоянным поддерживанием концентрации насыщенного раствора.

Таким образом, целенаправленная разработка лекарствен-ных форм с регулируемым высвобождением обеспечивает максимальное проявление терапевтического действия, пролонгирование, удобство применения и хранения. Широкое внедрение в практику здравоохранения новых лекарственных форм в значительной степени будет зависеть от совместных усилий специалистов различного профиля - фармакологов, провизоров, технологов, клиницистов и др.

ЛЕКЦИЯ 10