Технология лекарственных форм с антибиотиками

Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпораль-ной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).

Неизменность химического состава, физического состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.

Требования, предъявляемые к лекарственным формам с антибиотиками:

— приготовление должно проводиться в асептических условиях. Это связано с тем, что антибактериальная активность антибиотиков снижается под влиянием микроорганизмов или их ферментов;

— вид лекарственной формы должен обеспечивать стабильность антибиотика как в процессе технологии, так и при хранении;

— лекарственная форма должна обеспечивать необходимую концентрацию антибиотика в макроорганизме при его минимальной дозировке.

Расчеты антибактериальной активности антибиотиков. Антибактериальная активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД), соответствующих определенным весовым частям химически чистого препарата, что устанавливается методом биологической стандартизации.

У некоторых антибиотиков (стрептомицин, эритромицин и др.) единица действия соответствует 1 мкг химически чистого препарата в виде основания, кислоты или соли.

Если такого соответствия нет, то при пересчете ЕД антибиотиков в весовые соотношения следует пользоваться данными, приведенными в соответствующей НТД, в которой указана зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков (табл. 35).

Таблица 35

Зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков

Лекарственное вещество	Единицы действия (ЕД), млн	Масса, г
Ампициллин		0,580
Бензилпенициллина натриевая соль		0,600
Бензилпенициллина новокаиновая соль		0,900
Бициллин		0,760
Гликоциллин		1,000
Дигидрострептомицина пантотенат		2,120
Дигидрострептомицина сульфат		1,820
Канамицин		1,230
Леворин		0,100
Линкомицина гидрохлорид		1,000
Метициллин		0,676
Мономицин		1,000
Морфоциклин		1,000
Неомицина сульфат		1,564
Новобиоцин		1,000
Окситетрациклина гидрохлорид		1,000
Олеандомицина основа		1,000
Олеандомицина фосфат		1,100
Олететрин		1,000
Полимиксин		0,125
Стрептомицина основа		1,000
Стрептомицина сульфат		1,250
Феноксиметилпенициллин		0,650
Фторимицин		1,300
Хлортетрациклин		1,000
Циклосерин Д		1,000
Эритромицин		1,110

Так, 1 ЕД химически чистого кристаллического бензилпеницил-лина соответствует 0,0005988 мг чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

В 1 мг химически чистой натриевой соли теоретически 1670 ЕД. Если в рецепте выписано 200000 ЕД бензилпенициллина, то по массе это количество будет составлять:

200000 : 1670 = 120 мг = 0,12г.

Или, пользуясь данными табл. 35:

1 млн. ЕД – 0,6г бензилпенициллина технология лекарственных форм с антибиотиками - student2.ru

200000 ЕД – х г

Технология порошков с антибиотиками. Сложные порошки с антибиотиками находят применение в хирургической, дерматологической и стоматологической практике. Их готовят по общим правилам приготовления сложных порошков с учетом свойств входящих ингредиентов.

Антибиотики добавляют к простерилизованным и охлажденным порошкам в асептических условиях.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2

Benzylpenicillini-natrii 200 000 ED

Streptocidi

Sulfadimezini aa 2,0

Misce fiat pulvis subtilissimus

Da. Signa. Для вдувания в полость носа каждые 2 часа

В стерильной ступке растирают 2,0 г стрептоцида с 20 каплями спирта, затем добавляют 2,0 г сульфадимезина. Смесь высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,2 г. Затем в ступку вносят 0,2 г эфедрина гидрохлорида, тщательно перемешивают и в несколько приемов при тщательном растирании смешивают с ранее отсыпанной на капсулу смесью. Полученную смесь стерилизуют при 150°С в течение 1 часа, после чего в асептических условиях добавляют 0,12г бензилпенициллина натрия (термолабильное вещество), соблюдая правила смешивания.

Технология жидких лекарственных форм. Жидкие лекарства с антибиотиками назначают для внутреннего (растворы, суспензии, реже — эмульсии) и наружного (капли в нос, примочки, глазные капли) применения. Из лекарств для наружного применения 1/3 приходится на глазные капли.

В качестве растворителей используют воду очищенную, спирт, глицерин, растительные масла. Растворы готовят по общим правилам приготовления. Особенность — соблюдение асептических условий. Необходимо избегать фильтрования растворов через обычную фильтровальную бумагу.

В большинстве случаев в аптеках готовят только стерильный растворитель, а растворение производят непосредственно перед употреблением.

Водные растворы. Растворы бензилпенициллина натрия. Для их приготовления в качестве растворителей используют: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы изотонический; растворы новокаина (0,25 и 0,5 %). Необходимо учитывать, что растворы новокаина со стабилизаторами имеют рН = 3,8—4,5, растворы глюкозы рН = 3,0—4,0. При указанных величинах рН растворы бензилпенициллина инактивируются и при обычной температуре.

Поэтому бензилпенициллин необходимо растворять непосредственно перед введением. Неизрасходованный раствор дальнейшему использованию не подлежит, так как при его хранении бензилпенициллин инактивируется.

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 200000 ED

Solutionis Natrii chloridi isotonicae 150 ml

Misce. Da. Signa. Для промывания ран

Сначала готовят стерильный изотонический раствор натрия хлорида, в котором растворяют 0,12 г бензилпенициллина натриевой соли.

Растворы полимиксина сульфата. Для приготовления в качестве растворителя используют изотонический раствор натрия хлорида (непосредственно перед применением из расчета 10000— 20000 ЕД на 1 мл изотонического раствора натрия хлорида) или 0,5—1 %-ный раствор новокаина.

Rp.: Polymixini M sulfatis 200000 ED

Solutionis Natrii chloridi isotonicae 200 ml

Misce. Da. Signa. Примочка для смачивания тампонов

Полимиксин по химическому строению — это сложное соединение, включающее остатки полипептидов. Разные полимиксины имеют добавочное буквенное обозначение. Применяют полимиксин-суль-фат местно (при вяло заживающих ранах, некротических язвах, пролежнях, гнойных отитах, воспалительных заболеваниях глаз и уха) и внутрь. Парентеральное введение не допускается (оказывает нефро-и ототоксическое действие).

Полимиксина сульфат устойчив в кислой среде и разлагается в щелочной. Активность антибиотика составляет 8000 ЕД в 1 мг. По данному рецепту в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида в асептических условиях растворяют 0,25 г антибиотика (2000000 ЕД).

Глазные капли. Глазные капли с левомицетином. Растворы готовят на свежей воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида в асептических условиях. Растворение антибиотика можно проводить при нагревании.

Применяют левомицетин для лечения тифа и паратифов, пневмонии, дизентерии, бруцеллеза, гонореи, трахомы и других заболеваний, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. Он эффективен в отношении риккет-сий, спирохет, возбудителей трахомы, венерической лимфогранулемы и др. Действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Применяют антибиотик в таблетках и капсулах, ректально в суппозиториях и местно в виде водных растворов.

Левомицетин — антибиотик с широким спектром действия. Однако, его не всегда можно применять одновременно с другими антибиотиками. Например, его не следует применять одновременно с бензилпенициллином — комбинация ведет к ослаблению терапевтического эффекта, а при лечении пневмонии проявляется антагонистическое действие.

Его не следует сочетать с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолина, цитостатики). При одновременном применении левомицетина и бутамида отмечены случаи гипогликемического шока. Противопоказано применение левомицетина при псориазе, экземе, грибковых и других заболеваниях кожи, беременности.

Rp.: Laevomycetini 0,02

Novocaini 0,1

Solutionis Acidi borici 2 % 10 ml

Misce. Da. Signa. По 2—3 капли 3 раза в день в оба глаза

Пропись совместима благодаря присутствию кислоты борной, которая улучшает растворимость левомицетина и повышает стойкость новокаина. Борную кислоту и левомицетин (термостабильное вещество) растворяют в теплой воде для инъекций, раствор охлаждают и в нем растворяют новокаин. Раствор стерилизуют текучим паром при 100 °С 30 минут. Для повышения стойкости раствора можно добавить в качестве стабилизатора 1 каплю 0,1М раствора кислоты хлористоводородной.

В офтальмологии левомицетин часто комбинируют с рибофлавином, аскорбиновой кислотой и глюкозой. Для улучшения растворимости левомицетина и изотонирования капель с левомицетином можно использовать стерильный борнобуферный раствор следующего состава: натрия тетрабората 0,02 г, натрия хлорида 0,02 г, кислоты борной 0,11 г, воды для инъекций до 10 мл. В приготовленном бор-нобуферном растворе растворяют левомицетин.

Водный раствор левомицетина длительно сохраняет свою устойчивость (около 2 лет), если хранится при температуре +5 °С.

Глазные капли со стрептомицином готовят в асептических условиях на стерильном изотоническом растворе натрия хлорида в концентрации 10000—100000ЕД стрептомицина на 1 мл раствора.

Стрептомицин часто комбинируют с пенициллином и биомицином. Стрептомицин стабилен при рН = 7—8; при нагревании до 100 °С он инактивируется, поэтому его растворы нельзя стерилизовать. Стрептомицин нельзя сочетать с кислотами, солями алкалоидов. Капли со стрептомицином не теряют активности в течение одного месяца при комнатной температуре.

Глазные капли с биомицином (хлортетрациклина гидрохлоридом) готовят из растворимого в воде препарата в асептических условиях на стерильном буферном растворе по следующей прописи:

Rp.: Biomycini 50000 ED

Natrii chloridi

Natrii tetraboratis aa 0,05

Aquae pro injectionibus 10,0

Misce. Da. Signa. Глазные капли

Хранятся такие капли в течение 2—3 суток.

Ушные и интраназальные каплиготовят в концентрации 10000— 100000ЕД/мл. Растворителем является вода для инъекций, изотонический раствор натрия хлорида, а также растворы соответствующих лекарственных веществ.

Нередко в каплях для носа вместе с бензилпенициллином назначают эфедрина гидрохлорид, а также раствор адреналина гидрохлорида 0,1 % -ный. Такие прописи нельзя признать рациональными, так как указанные вещества через 4 часа инактивируют антибиотик на 40 %. Инактивацию можно замедлить хранением растворов в холодильнике.

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 100000 ED

Streptomycini sulfatis 200000 ED

Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 20 ml

Misce. Da. Signa. Капли для носа

В склянку, содержащую 200000 ЕД стрептомицина сульфата, вносят 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида. Полученный раствор переливают в склянку, содержащую 100000 ЕД пенициллина.

Для повышения стойкости некоторых антибиотиков (пенициллина, левомицетина, бициллина и др.) в качестве растворителей используют различные буферные растворы.

Капли для носа с неомицина сульфатом. Это довольно активный антибиотик, но он находит ограниченное применение, поскольку обладает высокой нефро- и ототоксичностью.

Хотя при приеме внутрь антибиотик не оказывает токсического действия, его не следует применять при нарушении выделительных функций почек, целости слизистой оболочки кишечника, при циррозе печени, уремии в связи с усилением всасывания препарата. Через неповрежденные кожные покровы препарат не всасывается. Неомицина сульфат — химически стойкое вещество, растворы препарата выдерживают стерилизацию. Препарат представляет собой белый или желтовато-белый порошок, легкорастворим в воде, очень малорастворим — в спирте, гигроскопичен.

Rp.: Neomycini sulfatis 200000 ED

Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % qtts X

Sol. Natrii chloridi isotonicae 20 ml

Misce. Da. Signa. Капли для носа

Растворы антибиотика (0,5 % -ные) готовят на воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида (из расчета 5000 ЕД в 1 мл).

По данному рецепту 0,3 г неомицина сульфата (100000 ЕД = 0,15) растворяют в 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида, жидкость фильтруют и добавляют 10 капель раствора адреналина гидрохлорида (стандартным каплемером).

Неомицина сульфат можно комбинировать с грамицидином и эритромицином при приготовлении лекарственных препаратов для местного применения. Его не следует применять совместно с такими антибиотиками, как стрептомицин, мономицин, канамицин, гентамицин.

Инъекционные растворы с антибиотиками готовят на апирогенной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.

Несмотря на нестойкость водных растворов антибиотиков, поиски водорастворимых антибиотиков интенсивно продолжаются, так как такие антибиотики не инактивируются белками крови, тканей, органов и не образуют с ними антигенных комплексов.

Наряду с поисками водорастворимых антибиотиков ведутся работы по созданию микрокристаллических суспензий антибиотиков с использованием разнообразных растворителей. В частности, в качестве неводных растворителей для приготовления инъекционных растворов антибиотиков применяют пропиленгликоль, полиоксиэтиленгликоль, карбоксамид молочной кислоты и другие растворители, которые используются для получения растворов тетрациклина, хлортетрациклина, окситетрациклина, хлорамфеникола и др.

Спиртовые растворы. Левомицетин применяют также в виде спиртовых растворов, часто в сочетании с сульфаниламидными препаратами.

Rp.: Laevomycetini

Norsulfasoli-natrii аа 2,0

Spiritus aethylici 100 ml

Misce. Da. Signa. Для протирания кожи

В стерильный флакон для отпуска помещают по 2,0 г простерили-зованного норсульфазол-натрия и левомицетина и отмеривают 100 мл 90 % спирта этилового, взбалтывают до полного растворения.

Rp.: Laevomycetini 3,0

Solutionis Acidi borici 2 % 40,0

Spiritus aethylici 70 % 50,0

Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица

Левомицетин растворяют в спирте, затем добавляют раствор борной кислоты.

Суспензии. Более стабильными в сравнении с водными растворами антибиотиков являются масляные суспензии, предназначенные для внутримышечных инъекций. При приготовлении суспензий решающее значение имеет степень дисперсности твердой фазы.

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 1000000 ED

Olei Persicorum 100,0

Sterilisa!

Misce. Da. Signa. По 1—2 мл внутримышечно 2 раза в сутки

Во флакон для отпуска отвешивают 100,0 г масла персикового, закрывают ватным тампоном и стерилизуют при 180 "С в течение 30—40 минут. Затем в асептических условиях натриевую соль бен-зилпенициллина растирают в стерильной ступке с небольшим количеством стерильного масла, постепенно добавляя все масло. Приготовленную суспензию помещают в стерильный флакон для отпуска.

Rp.: Streptomycini sulfatis 100000 ED

Olei Jecoris Aselli seu Olei Ricini 20,0

Misce. Da. Signa. Для смазывания ран

Суспензия антибиотика стрептомицина сульфата, представляющего собой желтовать. й аморфный порошок. Стрептомицин образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в органических растворителях.

В связи с широким распространением устойчивых штаммов грамположи-тельных и грамотрицательных микроорганизмов и высокой токсичностью роль стрептомицина для лечения гнойной инфекции резко снизилась. Антибиотик используется в основном как противотуберкулезный препарат в сочетании с пенициллином, полимиксином, сульфаниламидными препаратами. Стрептомицин содержит легко окисляющуюся альдегидную группу, превращающуюся в карбоксильную, при таком превращении препарат теряет свои антибактериальные свойства. Поэтому стрептомицин несовместим с кислотами и щелочами, вызывающими разложение препарата и его инактивацию. Так, в 1М растворе кислоты хлористоводородной при 25°С стрептомицин теряет в течение 6 часов 35 % , а за сутки — 80 % своей активности. В 0,1М растворе натра едкого стрептомицин инактивируется в течение 3 часов на 50 %.

Стрептомицин несовместим с неомицином, тетрациклином, гентамицином и канамицином, оказывающим ото- и нефротоксическое действие. Стрептомицин как в сухом виде, так и в растворах отличается большей устойчивостью, чем соли бензилпенициллина.

В асептических условиях 0,12 г стрептомицина сульфата растирают с небольшим количеством предварительно простерилизованно-го касторового масла (несколько капель для обеспечения расклинивающего эффекта), после чего в несколько приемов добавляют остальное количество масла. Содержимое переносят во флакон и оформляют к отпуску.

Технология мягких лекарственных форм. Мази.При приготовлении мазей с антибиотиками особое внимание следует обращать на состав основы и способ введения антибиотиков.

Наиболее стабильны мази, приготовленные на безводных основах. Считается, что наиболее подходящая основа для глазных мазей смесь, состоящая из вазелина — 9,0 г («Для глазных мазей») и ланолина безводного — 1,0 г.

Институт антибиотиков предлагает и другие сочетания: смесь из 4 частей ланолина безводного и 6 частей вазелина («Для глазных мазей»); основа состава: парафина 30,0 г, масла подсолнечного 70,0 г.

Предложены также полиорганосилоксановые основы (силиконы). Пенициллин на таких основах сохраняется длительное время (до трех месяцев и более). Все основы для мазей с антибиотиками используются только после их стерилизации. Хранятся в баночках по 10,0 г.

Для приготовления мазей с антибиотиками рекомендуют применять безводную гидрофобную или гидрофильную основу или же эмульсионные основы типа М/В или В/М. Например, стрептомициновая мазь с сульфаниламидами может быть приготовлена на эмульсионной основе такого состава: самоэмульгирующегося глицерина мо-ностеарата 12,0 г, воска белого 3,0 г, глицерина 5,0 г, парафина жидкого 10,0 г, пропилгидроксибензоата 0,035 г, воды до 100 мл.

Мази с антибиотиками готовят в асептических условиях с соблюдением общих правил приготовления мазей.

Мази с солями бензилпенициллина готовят по типу тритурациоонных мазей, так как в водном растворе антибиотик быстро инактивируется.

Rp.: Unguenti Benzylpenicillini-natrii 20,0

Da. Signa. Закладывать за веко через 3—4 часа

Мазь необходимо готовить по утвержденной прописи (ФС 42-84—72): 0,65 г бензилпенициллина-натрия, 20,0 г ланолина безводного, вазелина до 100,0 г.

Флакон с пенициллином, предварительно протертый 10 % спиртом, вскрывают стерильным пинцетом и 0,13 г бензилпенициллина натриевой соли переносят в стерильную слегка подогретую ступку. Препарат растирают в мелкий порошок, затем растирают с небольшим количеством стерильной основы (4,0 г ланолина безводного и 16,0 г вазелина), расплавленной и охлажденной до 40 °С, которую далее прибавляют к пенициллину небольшими порциями при постоянном помешивании до образования однородной массы. Помещают в стерильную баночку с навинчивающейся крышкой и стерильной прокладкой. Оформляют к отпуску. Срок хранения мази 10 дней.

Пенициллиновые мази на одном вазелине готовить не рекомендуется, так как они малоэффективны из-за плохой всасываемости пенициллина кожей.

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 500000 ED

Olei Persicorum 90,0

Cetacei 0,5

Lanolini 10,0

Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для смазывания пораженных участков кожи

К расплавленному спермацету добавляют ланолин водный, масло персиковое и смешивают. В ступке растирают пенициллин, затем по частям добавляют основу при перемешивании. Мази на безводной основе выдерживают более длительное хранение (до 4 месяцев), чем мази, приготовленные на основе, содержащей воду (до 1 месяца) при температуре не выше 10 °С. Не рекомендуется растирать антибиотик с маслом из-за ухудшения высвобождения его из мази.

Введение жиров в мази с антибиотиками нежелательно, так как перекисные соединения, содержащиеся в них, могут быть причиной разрушения антибиотиков. Нерациональным также является прописывание в их составе дегтя и ихтиола.

Мази тетрациклиновые глазные (тетрациклиновая 1 %, дитет-рациклиновая 10 % и др.) готовят в асептических условиях на стерильной основе. Применяют их при лечении трахомы, кератитов, язв роговицы, острых конъюнктивитов и других воспалительных заболеваниях глаз.

Rp.: Unguenti Tetracyclini hydrochloridi 1 % 10,0

Da. Signa. Смазывать края век 2—3 раза в день

В предварительно простерилизованную ступку вносят 0,1 г (100000 ЕД) тетрациклина гидрохлорида, тщательно растирают, а затем по частям добавляют расплавленную полуостывшую основу (до температуры 40°С). Мазь хранят в прохладном защищенном от света месте.

При лечении кожных заболеваний, например, угревой сыпи, стреп-тостафилодермии, фурункулеза, фолликулитов, экзем, трофических язв, рекомендуется применение 3% тетрациклиновой мази.

Тетрациклины нередко назначают амбулаторным больным, однако, следуетограничивать их применение беременным женщинам и детям до 8 лет. Это связано с возможностью отложения тетрациклина в зубной эмали, развитием раннего кариеса, а также его отрицательного влияния на формирование костного скелета. В этих случаях рекомендуется применение полусинтетических тетра-циклинов с пролонгированным действием: метациклина и диоксицилина.

Официнальные прописи мазей:

Мазь дитетрациклиновая глазная (ВФС 42-248—73)

Состав: Дитетрациклина 1,429 г

Ланолина безводного 40,0 г