Описание и обоснованность критериев включения и исключения отдельных исследований для мета-анализа (см. в материалах и методах)

Определение критериев включения и исключения исследований из мета-анализа зависит от первоначального определения прогностически значимых исходов, типичных для исследуемой патологии.

Считается, что качество мета-анализа зависит от характеристик отобранных исследований:

• принципа отбора его участников (общая популяция или конкретная нозология);

• места проведения (университетская клиника, стационар общего типа или специализированная клиника, поликлиника);

• продолжительности (должна быть сопоставимой и достаточной для анализа влияния вмешательства на исходы);

• характеристики больных, включенных в исследование (сопоставимость клинико-демографических характеристик);

• диагностических критериев заболевания, являющегося предметом исследования в мета-анализе;

• дозы, частоты использования, путей введения, времени начала и продолжительности использования лекарственного препарата (или метода лечения);

• дополнительного лечения и наличия сопутствующих заболеваний у больных, включенных в исследование;

• отклонений от протокола исследования, изучавшихся клинических исходов и критериев их оценки (сопоставимость использованных диагностических методов);

• наличия в материалах исследования абсолютных величин, характеризующих включенных в него больных и адекватных для исследуемой патологии клинических исходов.

Количество включенных в исследование больных играет важную, но не решающую роль при их отборе для мета-анализа. Необходимое число пациентов зависит от распространенности исследуемой патологии и выбранных конечных точек.

В мета-анализ не включают исследования и публикации:

• не удовлетворяющие критериям включения;

• в которых отсутствуют данные об изучаемых клинических исходах у всех больных;

• где вмешательство, эффективность которого планируется оценить в мета-анализе, не было определено заранее и детально описано в разделе «Методы»;

• в которых приведены несопоставимые виды вмешательств (дозировка лекарственного препарата, частота и путь введения, сроки начала и продолжительности лечения);

• которые не дают четкого определения терминов «благоприятный» и «неблагоприятный» исход.

Наличие оценки качества отдельных исследований, включенных в метаанализ (см. в материалах и методах).

Оценка качества исследований проводится всеми авторами метаанализа. Объективизировать ее может оценка независимого эксперта и балльная система оценки качества.

Максимальные баллы получают исследования с четко определенными критериями исходов и участием большого числа пациентов. Большее количество баллов следует присваивать исследованиям, которые соответствуют рекомендациям «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care», анализируемых в данной главе. Баллы по всем параметрам суммируют, делят на общий максимально возможный и умножают на 100%. Суммарная оценка методологического качества каждого ана-

лизируемого исследования может колебаться от 0 до 100%. Авторам любого мета-анализа необходимо заранее определить минимальное количество баллов, ниже которого методологическое качество исследования признается неудовлетворительным и недостаточным для его включения в мета-анализ.

Наличие описания методики извлечения данных из оригинальных исследований (публикаций).

Какие методы (Mantel-Haenszel для модели постоянных эффектов; DerSimonian и Laird для модели случайных эффектов или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов для анализа данных обсервационных исследований) и программы статистической обработки полученных данных использованы, насколько они валидны и приемлемы для данного исследования (см. в материалах и методах).

Результаты мета-анализа могут быть представлены как в относительных (соотношение шансов, относительный риск, снижение относительного риска и других), так и в абсолютных (снижение абсолютного риска, число больных, которых нужно лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного и других) показателях. Как показывает опыт, абсолютные показатели более понятны практическим врачам.

Описание применяемых методов статистической обработки должно быть достаточным для воспроизведения данного мета-анализа или выполнения другого.

Наиболее достоверными считаются результаты мета-анализа, основанного на первичных данных о каждом включенном в оригинальное исследование больном, однако эта задача трудновыполнима из-за «закрытости» информации, а также материальных и временных затрат. Последние сопоставимы с проведением оригинального исследования. Но именно такой подход снижает вероятность ошибок, связанных с возможной неточностью совокупных данных оригинальных исследований, позволяет определить время до развития того или клинического исхода в зависимости от проводимого лечения, в том числе и отдельных подгруппах.

Существуют различные прикладные статистические программы для проведения мета-анализа. Одной из наиболее популярных явля-

ется программа ReviewManager (Cochrane Collaboration). Пакет содержит набор программных средств для проведения любого варианта мета-анализа. Выбор конкретного метода диктуется типом данных (дихотомические, непрерывные) и модели (с фиксированными, случайными эффектами).

Дихотомические данные - это результат оригинальных исследований (соотношение шансов, относительный риск, разница рисков в выборках), характеризующий эффективность вмешательства. Непрерывными данными обычно является диапазон (минимальная и максимальная величина) изучаемых параметров или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения (при этом исходы должны оцениваться одинаковым способом). Если же они оценивались по-разному, необходима стандартизация разницы средних в сравниваемых группах, что негативно отразится на качестве анализа.

Для анализа дихотомических данных используются модели с фиксированными или случайными эффектами (метод DerSimonian and Laird).

В случае нулевой дисперсии между исследованиями используются методики Mantel-Haenszel, Peto и модель с фиксированными эффектами (предполагает, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну эффективность, а выявляемые различия между различными исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований). Модель случайных эффектов, напротив, предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть различной, учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между ними, использует методику DerSimonian и Laird.

К вариантам мета-анализа относятся многомерный мета-анализ, байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ (confidence profile method) применяется при малом числе анализируемых исследований и позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, метод наименьших квадратов, модель Кокса) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет построить модель изменения анализируемого показателя в зависимости

от нескольких характеристик исследования (размера выборки, дозы препарата, способа его введения, клинико-демографических характеристик пациентов). Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде регрессии и линии регрессии с коэффициентом наклона и указанием доверительного интервала.

В некоторых случаях мета-анализ может использоваться не только для обобщения результатов контролируемых, но и когортных исследований. Однако при этом вероятность появления систематической ошибки существенно возрастает.

Особый вид мета-анализа - обобщение оценок информативности диагностических методов, полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа - построение характеристической ROC-кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности с использованием взвешенной линейной регрессии.

Для мета-анализа обязательным является проведение теста на статистическую гетерогенность (Хи-квадрат) включенных в анализ исследований. При обнаружении существенных различий между исследованиями выводы мета-анализа можно поставить под сомнение. Для оценки гетерогенности используют критерий Хи-квадрат с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения чувствительности теста.

Источником гетерогенности результатов разных исследований считается дисперсия внутри (случайные отклонения результатов разных исследований от единого истинного фиксированного значения эффекта) и между исследованиями (различия изучаемых выборок по клинико-демографическим показателям или характеру вмешательств, приводящая к различию в эффективности вмешательства).

Если дисперсия между исследованиями полагается близкой к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования. На величину дисперсии прямое влияние оказывает величина выборки.