Производные сульфонилмочевины

Клиническая фармакология противодиабетиеских средств

Пероральные сахароснижающие средства

Терапия пероральными сахароснижающими препаратами направлена на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии:

– нарушение секреции инсулина поджелудочной железой;

– периферическая инсулинорезистентность;

– избыточная продукция глюкозы печенью.

Классификация пероральных сахароснижающих препаратов:

1. Производные сульфонилмочевины.

2. Бигуаниды.

3. Прандиальные регуляторы гликемии (глиниды).

4. Тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина).

5. Ингибиторы альфа-глюкозидаз.

6. Комбинированные препараты.

7. Препараты других групп (ингибиторы ДПП-4, аналоги инкретинов).

Производные сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) делятся на препараты первой, второй и третьей генерации (поколения). Основное отличие препаратов второй генерации от первой заключается в их большей активности. Для осуществления гипогликемического эффекта достаточны низкие концентрации этих препаратов в крови, что предотвращает возникновение множества побочных явлений, наблюдавшихся при использовании ПСМ первой генерации.

1. Препараты второй генерации:

– глибенкламид (глибурид, даонил, манинил, эуглюкон, бетаназ);

– гликлазид (диамикрон, предиан, диабетон, диабетон MB);

– гликвидон (глюренорм);

– глипизид (минидиаб, глидиазинамид, глюкотрол, антидиаб, глибинез, глибинез-ретард, глюкотрол XL);

– глизоксепид (продиабан);

– глиборнурид (глютрил).

1. Препараты третьей генерации:

– глимепирид (амарил).

Основные параметры фармакокинетики ПСМ

Препараты	Средняя доза и диапазон, мг	Скорость всасывания	Начало действия, мин	Пик действия, часы	Продолжительность действия, часы
Глибенкламид	10 (2,5–20)	быстро	–	2-5
Гликвидон	60 (15–180)	быстро	60–90	2-3
Глипизид	10 (2,5–20)	быстро			8–10
Гликлазид	160 (40–240)	медленно	–		6–12
Глимепирид	1–8	быстро	–	2–3	16–24

Режим дозирования

Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели), оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у пациентов групп риска, например у лиц старческого возраста.

При проведении терапии производными сульфанилмочевины необходимо учитывать следующие условия:

1. ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы b-клеток поджелудочной железы.

2. ПСМ не заменяют диетотерапию, а дополняют ее. Лечение препаратами неэффективно, если игнорируется диета.

У некоторых больных сахарным диабетом 2 типа ПСМ могут не проявлять свое сахароснижающее действие. Этот феномен называют резистентностьюк препаратам сульфанилмочевины. В тех случаях, когда отсутствие ожидаемого сахароснижающего эффекта наблюдается с первых дней печения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, то предполагают первичную резистентность к ПСМ.

Как правило, первичная резистентность к ПСМ обусловлена снижением остаточной секреции собственного инсулина. В этом случае необходим перевод пациентов на инсулинотерапию.

Вторичная резистентность к ПСМ обычно развивается через несколько лет от начала лечения. При лечении таких больных инсулинотерапия обязательна.

Глибенкламид(манинил):применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные. В течение последних лет с успехом применяются микронизированные формы глибенкламида с дозировкой 1,75 и 3,5 (Манинил 1, Манинил 3). Биодоступность микронизированных форм – 100%. Суточная доза немикронизированной формы может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляет 10-15 мг). Назначается обычно в 1-2 приема. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1.

Гликлазид (диабетон, диабетон МВ, глидиаб МВ).Начальная суточная доза гликлазида – 40–80 мг, максимальная – 320 мг. Сейчас в основном применяется форма с модифицированным высвобождением гликлазида –Диабетон MB, Глидиаб МВ. Препарат обладает практически 100% биодоступностью. Это позволило снизить дозу гликлазида при использовании такой формы до 30–120 мг в сутки. Длительность действия Диабетона МВ – 24 часа, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина.

Гликвидон (глюренорм): является единственным сахароснижающим препаратом, назначение которого рекомендуется пациентам с нарушением функции почек. Начальная доза гликвидона – 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120–180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность его приема должна быть увеличена до 3 раз в день.

Глимепирид(амарил, глемаз).Продолжительность эффекта – 24 часа. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Начальная доза 1 мг, однократный прием препарата предпочтителен и равнозначен по эффективности двукратному приему.

Бигуаниды

В настоящее время используется один препарат: метформин (глюкофаж, сиофор, формин плива, глиформин). В механизме действия бигуанидов выделяют три составляющие: в присутствии инсулина увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями, уменьшают продукцию глюкозы печенью, снижают всасывание углеводов в кишечнике и концентрацию глюкагона в плазме. Метформин – практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к повышению, а даже к снижению массы тела пациентов (в среднем – на 1,5 кгв год). Если повышение веса со временем все же происходит, то оно минимально по сравнению с другими препаратами.

Метформинпринимают до еды, запивая водой. Терапию рекомендуется проводить при постепенном увеличении дозы, начиная с 0,5–0,85 г/сут метформина. Затем, в зависимости от состояния, дозу увеличивают с интервалами в несколько дней до оптимальной суточной дозы метформина, которая составляет 1500–1700 мг (500 мг трижды или 850 мг дважды в день). При необходимости дозу можно увеличить до 1,5–3 грамм в день. Максимальный клинический эффект при лечении метформином наступает через несколько недель. Показания для клинического назначения:СД 2 типа, особенно при сочетании с ожирением; метаболический синдром.