Скорость метаболизма некоторых многоядерных ароматических

Углеводородов микросомами печени крысы

Вещество	К-во метаболизированного вещества, мкмоль/мин /г сырой массы печени
контрольные крысы	обработанные 3-МХ крысы
Пирен Хризен Бенз-[а]-антрацен Дибенз-[а, h]-антрацен Дибенз-[а, с]-антрацен Бензо-[а]-пирен 3-Метилхолантрен (МХ) 7, 12 Диметилбенз-[а]-антрацен

Основная реакция в их метаболических превращениях – это реакция гидроксилирования. В результате гидроксилирования, сопровождаемого введением молекулы воды, образуются дигидролы.

Даже для ряда близких по структуре многоядерных углеводородов скорость метаболизма изменяется более чем в двадцать раз. Пирен и хризен метаболизируются с меньшей скоростью по сравнению с другими исследованными веществами. Характеристикой вещества является также реакционная точка молекулы, на которую воздействует фермент. Индуктор 3-метилхолантрен заметно повышает активность ферментов оксидазы, обладающих смешанной функцией. Микросомные препараты из печени крыс, обработанные этим веществом, повышают скорость метаболических превращений всех веществ. В большинстве случаев препараты из печени крыс, обработанные индуктором, вырабатывают такие же основные метаболиты, какие вырабатываются препаратами из печени контрольных необработанных крыс.

Микросомальные препараты из печени крыс могут дехлорировать в окислительных процессах галогеналкилы, образуют спирты и (или) карбоновые кислоты. Необходимость кофактора для этого процесса показывает, что его также можно классифицировать как реакцию монооксигеназы. Это исследование было выполнено с радиоактивным изотопом ³⁶Cl; активность фермента измеряли по количеству выделившегося изотопа (табл. 8.3).

У некоторых соединений (например, 1,1-дихлорэтана, 1,1-дихлорпропана и 1,1,2-трихлориронана) такая реакция протекает очень легко, тогда как другие вещества очень устойчивы к этому превращению. Скорость реакции дехлорирования повышается, если у хлорированного атома находится один атом водорода. Высокое значение скорости реакции гексахлорэтана указывает на какой-то другой механизм процесса.

Основной результат подобного рода экспериментов заключается в следующем: если какое-либо из соединений находится в окружающей среде и если в его разрушении существенную роль играет дехлорирование, то в их поведении можно ожидать значительных различий.

Таблица 8.3

Скорость дехлорирования хлорэтанов и хлорпропанов

Микросомами печени крыс

Хлорированный этан	Количество образовавшегося 36Cl (а), %	Хлорированный пропан	Количество образовавшегося 36Cl(а), %
СН3СН2Cl СН3СНCl2 СН3СCl СН2ClСН2Cl СН2ClСНCl2 СН2ClСCl3 СНCl2СНCl2 СНCl2СCl3 СCl3СCl3 СНClНCl СCl2СCl2	< 0,5 13,5 < 0,5 < 0,5 9,8 0,8 6,0 1,7 3,9 (б) 0,7 < 0,5	СН3СН2СН2Cl СН3СНСН2Cl2 СН3СНClСН3 СН3СН2СНCl СН3СНClСНCl2 СН3СClСН	3,2 5,8 5,2 24,6 40,8 2,5

Примечание: а) реакция продолжалась 30 мин при использовании 2 мл микросомной суспензии и 1 мкл субстрата плюс необходимые кофакторы;

б) высшие контрольные значения – микросомы без кофакторов.

Экспериментальные данные показывают, что родственные вещества метаболизируются оксидазой микросом печени крыс, обладающей смешанной функцией, с разной скоростью.

Такие изменения активности обусловлены ограниченной доступностью активных мест на поверхности фермента и стериохимическими свойствами субстрата. Кроме того, на скорость реакции могут влиять изменения плотности электронов в молекуле субстрата, вызываемые различными заместителями.

Таким образом, наблюдаемое варьирование скоростей реакции можно объяснить соответствующими структурными и физическими параметрами молекул субстрата, т. е. существует взаимосвязь между структурой и биологической активностью вещества.