Строение и функции эфферентной нервной системы
Л Е К Ц И Я № 8-9
Тема: «Средства, влияющие на эфферентную нервную систему.
Холиномиметики»
Санкт-Петербург
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ЭФФЕРЕНТНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Периферическая нервная система включает в себя афферентную и эфферентную нервные системы.
По эфферентным волокнам информация идет от ЦНС к исполнительным органам. Эфферентные волокна делятся на:
А) двигательные – иннервирующие скелетную мускулатуру;
Б) вегетативные – иннервирующие внутренние органы, сосуды, железы.
| ВНС (Вегетативная нервная система) | Симпатический отдел (готовит организм к стрессу, нагрузке, борьбе, способствует адаптации) |
| Парасимпатический отдел (регулирует тканевые восстановительные процессы) |
Оказывают (как правило) противоположные эффекты. Нейроны ВНС расположены в различных отделах ЦНС.
Парасимпатические нейроны выходят из среднего и продолговатого мозга, а также из крестцового отдела спинного мозга.
Симпатические нейроны – из грудного и поясничного отдела спинного мозга.
Вегетативные нервы состоят из 2-х нейронов: преганглионарных и постганглионарных, они имеют различную длину, место разрыва волокон называется ганглий.
Ганглий (от др. греч. узел) или нервный узел – скопление нервных клеток, состоящее из тел, дендритов и аксонов нервных клеток и глиальных клеток.
В СНС преганглионарные волокна короткие, постганглионарные длинные. В ПСНС преганглионарные волокна длинные, постганглионарные короткие.
Передача возбуждения с нервного окончания (НО) на исполнительный орган осуществляется в синапсе – место контакта НО с исполнительным органом. Различают синаптическую щель, пресинаптическую мембрану, постсинаптическую мембрану с рецепторами исполнительного органа.
Передача возбуждения в ганглиях (с пресинаптического на постсинаптическое волокно) и в синапсе (с нерва на орган) осуществляется с помощью химического вещества – медиатора (ацетилхолин и норадреналин).
Если нервная передача осуществляется с помощью ацетилхолина – холинэргические нервы; если с помощью норадреналина – адренергические.
Холинергическими нервами являются: все преганглионарные волокна; постганглионарные парасимпатические и двигательные волокна.
Адренергическими нервами являются только постганглионарные симпатические нервы.
Соответственно выделяют холино- и адренорецепторы. Холино- и адренорецепторы могут взаимодействовать не только с ацетилхолином и норадреналином но и различными биологически активными веществами (БАВ), которые называют миметиками и литиками.
МИМЕТИКИ – лекарственные вещества, возбуждающие рецепторы и оказывающие эффекты, аналогичные действию медиатора.
ЛИТИКИ(БЛОКАТОРЫ) – лекарственные вещества, блокирующие действие медиатора, часто за счет блокады постсинаптических рецепторов.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В холинергических синапсах передача возбуждения идет с помощью ацетилхолина, который синтезируется в нервном окончании и депонируется в везикулах у пресинаптической мембраны.
Химическое строение ацетилхолина:
Передача возбуждения в холинергическом синапсе
Под влиянием нервного импульса ацетилхолин выделяется в синаптическую щель. Постсинаптическая мембрана в состоянии покоя поляризована (1). Ацетилхолин взаимодействуя с холинорецепторами, изменяет проницаемость мембраны для ионов Na+ и К+ (2). Вследствие движения ионов происходит деполяризация мембраны, которая сопровождается возбуждением клетки и физиологической реакцией. Ацетилхолин, высвободившийся в синаптическую щель, разрушается ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Постсинаптическая мембрана приобретает первоначальный заряд (реполяризация) и клетка готова к новому возбуждению (3).
Холинорецепторы разной локализации обладают различной чувствительностью к фармакологическим агентам.
Исходя из этого, выделяют 2 вида холинорецепторов:
1. Мускариночувствительные холинорецепторы (М-ХР)
На них оказывает избирательное действие мускарин (алкалоид ряда ядовитых грибов – мухоморов). Расположены у окончаний постганглионарных холинергических нервов, на постсинаптической мембране исполнительных органов (сердце, бронхи, кровеносные сосуды, ЖКТ, мочевой пузырь, мышцы глаза, железы и др.) и в ЦНС (кора головного мозга, ретикулярная формация).
2. Никотиночувствительные холинорецепторы (Н-ХР)
Избирательно возбуждаются никотином (алкалоид листьев табака). Расположены во всех ганглиях (симпатических и парасимпатических) в постсинаптической мембране; в мозговом слое надпочечников; в синокаротидной зоне; в концевых пластинках скелетных мышц; в ЦНС (в нейрогипофизе).
Чувствительность рецепторов ганглиев выше чувствительности рецепторов скелетных мышц.
Фармакологические эффекты при стимуляции холинорецепторов
| Тип рецепторов | Локализация | Эффект стимуляции |
| М-ХР | Круговая мышца глаза | Миоз (сужение зрачка), «спазм аккомодации», ↓ внутриглазного давления (ВГД) |
| Сердце (проводящая система) | ↓ частоты и силы сердечных сокращений и проводимости | |
| Сосуды скелетных мышц | Расширение сосудов, ↓ АД | |
| Бронхи (гладкая мускулатура) | Сужение (бронхоспазм) | |
| Железы внешней секреции (слюнные, бронхиальные, потовые, слёзные) | ↑ секреции | |
| ЖКТ, желчный и мочевой пузыри (гладкая мускулатура) | Сокращение мышц (↑ тонуса) | |
| Сфинктеры ЖКТ, желчного и мочевого пузыря | Расслабление | |
| Н-ХР | Вегетативные ганглии (СНС и ПСНС) | Возбуждение |
| Мозговое вещество надпочечников | Выделение адреналина – 80-90% (норадреналина – 10-20% и дофамина – 1-2%) | |
| Каротидный синус | Рефлекторная стимуляция дыхания | |
| Скелетные мышцы | Сокращение мышц (↑ тонуса) |
Классификация холиномиметиков
   Холиномиметики (ХМ) | ||
| М+Н-холиномиметики непрямого типа действия (Антихолинэстеразные средства) | М-холиномиметики | Н-холиномиметики |
Ранее применялся М+Н-холиномиметик прямого типа действия АЦЕТИЛХОЛИН – оказывает прямое стимулирующее влияние на М и Н-ХР. При резорбтивном действии ацетилхолина наблюдаются эффекты парасимпатической нервной системы, но преобладают М-холиномиметические эффекты.
При использовании внутрь быстро разрушается в ЖКТ; при п/к и в/м введении слабый эффект, при в/в введении – сильное, но кратковременное действие. Поэтому в практической медицине его почти не используют; а применяют в экспериментальной фармакологии и физиологии.
M+H-ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ
(Антихолинэстеразные средства)
Ацетилхолинэстераза (АХЭ) – фермент, который находится в местах выделения ацетилхолина (окончание постганглионарных нервов, ганглии, нервно-мышечный синапс). АХЭ вызывает быстрый гидролиз ацетилхолина до спирта холина и уксусной кислоты.
Антихолинэстеразные средства (АХЭС) блокируют АХЭ, что сопровождается накоплением ацетилхолина в области холинорецепторов. При этом ацетилхолин оказывает более выраженное действие на холинорецепторы.
Т.о. фармакологические эффекты АХЭС аналогичны эффектам парасимпатической нервной системы (эффектам ацетилхолина). Но т.к. АХЭС сами на рецепторы не действуют, а работают опосредовано, через АЦХ, их называют холиномиметиками непрямого типа действия.
Ингибирование АХЭ может носить различный характер, исходя из этого, выделяют 2 группы лекарственных средств: обратимого и необратимого действия.
Вещества обратимого действия
Вещества этой группы вызывают временное и обратимое угнетение активности фермента. После прекращения их взаимодействия с ферментом (несколько часов) активность последнего вновь восстанавливается.
Фармакологические эффекты будут оказываться на М- и Н-ХР – см. таблицу выше. Большие дозы АХЭС могут блокировать Н-ХР.
Побочные эффекты: саливация, потливость, слезотечение, тошнота, кишечные колики, диарея, брадикардия, подёргивание мышечных волокон.
Выбор лекарственных средств зависит от его активности, токсичности, длительности действия и способности проникать в ЦНС.
ПРОЗЕРИН (МНН: НЕОСТИГМИНА МЕТИЛСУЛЬФАТ)
Плохо проникает через ГЭБ (третичный атом азота в структуре), но оказывает выраженное влияние на периферии.
Применение:
1. Атония желудка, кишечника, мочевого пузыря (М-ХР);
2. Миастения, парезы, параличи (Н-ХР);
3. Глаукома (М-ХР);
4. Отравление миорелаксантами, атропином.
Форма выпуска: таблетки, ампулы.
НИВАЛИН, РЕМИНИЛ (МНН: ГАЛАНТАМИН)
Алкалоид подснежника Воронова (Galanthus Woronowii). Хорошо проникает через ГЭБ (четвертичный атом азота), действует медленно, но более длительно, чем прозерин.
Показания: миастения и нарушения двигательной функции после различных заболеваний (деменция, ДЦП, полиомиелит, параличи, неврит, радикулит).
В глазной практике не используют, т.к. оказывает раздражающее действие на ткани глаза.
Форма выпуска: таблетки, капсулы, ампулы.
КАЛИМИН(МНН: ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД)
УБРЕТИД(МНН: ДИСТИГМИНА БРОМИД)
Калимин менее активен, чем прозерин, но действует более длительно. Убретид обладает высокой активностью. Оба препарата не проникают через ГЭБ (третичный атом азота в структуре).
Показания (оба препарата): миастения (различные виды), атония.
Форма выпуска (калимин): таблетки.
Форма выпуска (убретид): таблетки, ампулы.
Вещества необратимого действия
Образуют с ферментом прочный комплекс и если не применять реактиваторы, то активность фермента не восстанавливается. Процесс нормализуется, когда в организме синтезируется новая порция АХЭ. Действие этих веществ стойкое и необратимое (несколько дней).
К антихолинэстеразным средствам (АХЭС) необратимого действия относятся ФОС (фосфорорганические соединения) – мощные ингибиторы фермента. ФОС – весьма распространённая группа соединений, используемых в качестве бытовых и сельскохозяйственных инсектицидов, а так же в качестве боевых отравляющих веществ (БОВ). Наиболее распространены: дихлофос, хлорофос, карбофос, зарин (был синтезирован в 1938 году в Германии), зоман (был синтезирован в 1944 году в Германии), VX.
ФОС легко растворимы в липидах и быстро всасывается при любом пути введения (ЖКТ, кожа, слизистые оболочки). Легко проникает в ЦНС, нарушая её функции.
20 марта 1995 года в Токийском метро (Япония) произошёл террористический акт с применением зарина. Погибло, по разным данным, от 10 до 27 человек, от 5000 до 6300 и более человек получили отравления различной степени тяжести. Атака была организована неорелигиозной деструктивной сектой Аум Синрикё («учение истины»). Чтобы убить человека достаточно кол-ва вещества размером с булавочную головку, у 5 исполнителей теракта было по 2 пакета по 1 литру зарина (у одного из них было 3 пакета).
Бурное развитие химической промышленности во второй половине 19 века явилось материальной основой для реализации идеи применения химических веществ в качестве оружия. 22 апреля 1915 года с применения газообразного хлора войсками Германии началась эпоха использования современных средств массового уничтожения.
На восточном фронте во время Первой мировой войны было организовано три атаки против российской армии. 31 мая 1915 на фронте протяженностью 12 км из 12 000 баллонов было выпущено 264 тонны хлора. В результате газовой атаки потери составили 9146 человек. Всего во время трёх атак погибло 25 000 человек.
В ходе первой мировой войны было применено около 130 тысяч тонн высокотоксичных соединений примерно 40 наименований.
В годы 2-й Мировой войны химическое оружие применяли в крайне ограниченных масштабах. Тем не менее, работы по созданию новых образцов ОВ не прекращались. В фашистской Германии, а позже и других странах, были созданы чрезвычайно токсичные фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ или ФОС).
Цель применения боевых отравляющих веществ (БОВ) заключается в уничтожении противника или выведении его из строя в результате нарушения дееспособности и причинения ущерба здоровью. БОВ обладают самыми разнообразными физическими, химическими и токсическими свойствами.
ОВ классифицируются по разным принципам. Для военной медицины особый интерес представляет классификация в соответствии с основным действием на организм, и последствиями, к которым это действие приводит. Так различают ОВ:
1. Смертельного действия
- нервно-паралитические (зарин, зоман)
- кожно-нарывные (иприт, люизит)
- удущающие (фосген, дифосген)
- общеядовитые (синильная кислота, хлорциан)
2. Несмертельного действия
- психохимические (BZ)
- раздражающие (СN, DM, CS, CR)
По скорости развития поражающего действия в группе ОВ различают:
- быстродействующие (поражение характеризуется минимальным скрытым периодом - минуты): зарин, синильная кислота, СN, DM, CS, CR;
- медленнодействующие (поражение характеризуется длительным скрытым периодом - часы): VX, иприт, люизит, фосген.
Альберт Ниманн (1834-1861) – немецкий химик-фармацевт, создатель иприта (1859).
С военными целями это вещество впервые было использовано Германией с 12 на 13 июля 1917 г. во время Первой мировой войны при обстреле химическими снарядами англо-французских войск в долине р. Ипр (Бельгия), откуда и пошло его название. Несмотря на то, что иприт был применен на фронтах первой мировой войны позже других ОВ, потери от него были такими же, как от всех других ОВ вместе взятых (по некоторым данным убито 5 тысяч человек, а 15 тысяч остались инвалидами).
Каковыми были последствия использования ФОС во время 2-ой мировой войны, т.к. ни одна из сторон не применила ФОС в боевых действиях, трудно предположить.
При использовании ФОС возможны острые отравления, связанные с перевозбуждением холинорецепторов – гиперсаливация, миоз, тошнота, диарея, частое мочеиспускание, головные боли, сокращение скелетных мышц.
При оказании помощи используют М-холинолитики (атропин) и реактиваторы холинэстеразы, соединения, содержащие в строении оксимную группу (=N-OH). За счет этой группы реактиваторы образуют растворимые комплексы с АХЭС и происходит высвобождение (реактивация) фермента.
В настоящее время используют препарат, разработанный в Институте Токсикологии (г. Санкт-Петербург) – КАРБОКСИМ.
Форма выпуска: ампулы (в/м).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы. Наибольшей избирательностью к М-холинорецепторам обладает мускарин. В качестве лекарственного средства не используется из-за высокой токсичности.
ПИЛОКАРПИН (МНН)
Алкалоид из растения рода Pilocarpus. Оказывает влияние на секрецию, сердце, гладкую мускулатуру, мышцы глаза – аналогичное парасимпатической нервной системе. В связи с высокой токсичностью резорбтивное действие пилокарпина не используется.
Показания: местно, в офтальмологии для лечения глаукомы, при атрофии зрительного нерва, при поражении сосудов глаза.
Форма выпуска: глазные капли.
Действие пилокарпина на глаз:
1. При стимуляции М-ХР круговой мышцы зрачка наблюдается его сужение (миоз).
2. В результате миоза создаются благоприятные условия для оттока жидкости из передней камеры глаза через специальные каналы (шлеммов канал), при этом понижается внутриглазное давление (ВГД).
3. При возбуждении М-ХР ресничной мышцы глаза, она сокращается, что приводит к расслаблению цинновой связки и увеличению кривизны хрусталика. Глаз устанавливается на ближайшую точку видения – «спазм аккомодации».
4. Улучшает трофику тканей глаза.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Никотин – наиболее избирательно возбуждает Н-ХР, оказывает прямое стимулирующее действие, терапевтической ценности не представляет.
Обладает двухфазным действием: малые дозы возбуждают рецепторы; а очень большие – угнетают. Н-ХР ганглиев наиболее чувствительны к никотину, чем Н-ХР скелетных мышц.
Фармакологические эффекты:
1. Рефлекторное возбуждение дыхания и сосудодвигательного центра (Н-ХР каротидного клубочка).
2. Выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников, повышение АД, повышение ЧСС.
3. Возбуждение ганглиев – эффекты парасимпатической системы.
4. Облегчение нервно-мышечной передачи.
5. ЦНС – возбуждение.
Острое отравление никотином:
Гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия переходит в тахикардию, повышение АД, отдышка сменяется угнетением дыхания, зрачки сначала расширены, затем сужены, нарушение слуха, зрения, судороги. Смерть наступает от паралича дыхания.
Меры помощи: поддержание функций дыхания.
Препараты для борьбы с никотиновой зависимостью:
НИКОТИНЕЛЛ (МНН: НИКОТИН)
Форма выпуска: ТДТС – трансдермальная терапевтическая система (пластырь).
НИКОРЕТТЕ (МНН: НИКОТИН)
Форма выпуска: жевательная резинка, таблетки сублингвальные, ТДТС, раствор для ингаляций.
ТАБЕКС (МНН: ЦИТИЗИН)
Замещает никотин, уменьшает его взаимодействие с рецепторами. Но менее токсичен. Нет абстиненции после отмены курения.
Форма выпуска: таблетки.
ЧАМПИКС (МНН: ВАРЕНИКЛИН)
Замещает никотин, уменьшает его взаимодействие с рецепторами.
Форма выпуска: таблетки.