II. Предсказание биологической активности веществ

Введение

Лекарственными веществами называют биологически активные вещества, применение которых для профилактики и лечения заболеваний человека разрешено законодательно. Понятие «биологическая активность» отражает взаимодействие лекарственного вещества с организмом и вызываемый при этом отклик организма, например, успокоительный эффект, снижение температуры, снятие болевого ощущения и др. К настоящему времени создан большой арсенал лекарственных веществ как природного происхождения, так и синтетического. Достаточно указать, что в книге «Справочник Видаль за 1997 год. Лекарственные препараты в России» насчитывается около 4000 лекарственных веществ. Подобное многообразие уже существующих лекарственных веществ, постоянный ежегодный прирост их арсенала (30-40 новых структур)[1].

Действие лекарственного вещества определяется не только его химической структурой, но зависит также и от его физико-химических свойств. Поэтому фармацевтическая химия тесно связана с физической и коллоидной химией. Изучение структуры молекулы лекарственного вещества, разработка методов синтеза и анализа его невозможны без знания органической и аналитической химии. Вопросы совместимости лекарственных веществ в рецептурной прописи, способы изготовления, сроки годности, условия хранения и отпуска лекарств связывают фармацевтическую химию с технологией лекарств, экономикой и организацией фармации. Но решать вопросы совместимости, условия хранения лекарств может лишь специалист, владеющий знаниями фармацевтической химии.

На современном этапе фармацевтическая химия тесно связана с физикой и математикой. На общих законах этих наук базируются физико-химические методы анализа лекарств и расчеты в фармацевтическом анализе.[2]

Настоящая работа является частью исследований, выполняемых на кафедре органической химии РУДН в рамках проекта Российского фонда фундаментальных исследований.

Основной целью работы являлось получить α-фурилзамещённый морфолин с дальнейшей проверкой полученного соединения на биологическую активность.

Тетрагидро-1,4-оксазины или морфолины представляют собой наиболее хорошо изученные члены ряда 1,4-оксазина. Морфолин - первый член ряда, с 1935 г. сделался одним из наи­более широко применяемых гетероциклических вторичных аминов в органическом синтезе.

I. Обсуждение результатов

Настоящая работа посвящена синтезу α-фурилзамещённого морфолина 4и его анализу на фармакологическую активность.

В синтезе первой стадией является защита в молекуле морфолина аминогруппы метилхлорформиатом (схема 9).

Схема 1

Для связывания выделяющейся в ходе реакции HCl в качестве основания нами был использован Na₂CO₃. Продукт 1 выделен в виде бесцветной жидкости с хорошим выходом.

Последующий электролиз карбамата 1 (I=1A, U=30B) в метаноле позволяет получить α-метоксизамещённое производное 2 с высоким выходом (схема 10).

Схема 2

Электролитом служит инертный тетраэтиламмоний пара-толуолсульфанат. Продукт 2 выделен при помощи вакуумной перегонки в виде светло-жёлтого масла.

α-Фурилкарбамат 3 получен в результате взаимодействия α-метоксипроизводного 2 с фураном в присутствии пара-толуолсульфокислоты (схема 11).

Схема 3

Продукт очищен фракционированием в вакууме и представляет собой жёлтое густое масло.

Снятие карбаматной защиты было проведено при кипячении в спиртовом растворе щёлочи (схема 12)

Схема 4

Целевой амин 4 получен в виде светло-жёлтого масла с характерным запахом. Наличие аминогруппы определено при помощи универсального индикатора (pH>7) и ИК-спектроскопии.

ИК: υ(KBr)=3318 см^-1 (NH)

II. Предсказание биологической активности веществ

После синтеза заданных веществ в работе была применена программа PASS для анализа целевого и промежуточных соединений на биологическую активность. Были получены следующие результаты:

Соединение 4:

Активность	Токсичность	Действие
0,764	0,011	Агонист никотиновых рецепторов
0,784	0,040	Лечение фобических расстройств
0,745	0,008	Антиадгезивная активность
0,723	0,006	Лечение нейродегенеративных заболеваний
0,735	0,025	Антагонист никотиновых рецепторов
0,688	0,005	Противопаркинсоническая активность
0,610	0,006	Агонист имидазолиновых рецепторов
0,489	0,019	Антигельминтные (Нематоды)
0,485	0,028	Сосудорасширяющее действие
0,553	0,115	Ингибитор проницаемости мембраны клетки

Соединение 2:

Активность	Токсичность	Действие
0,890	0,007	Лечение фобических расстройств
0,723	0,005	Неопиоидное обезболивающее
0,702	0,044	Ингибитор химозина

III. Выводы

1) Ацилирование морфолина метилхлорформиатом приводит к образованию замещённого продукта 1 с высоким выходом.

2) Электролиз карбамата 1 в метаноле (I=1A, U=30В) позволяет получить метокси-замещённое производное 2.

3) При взаимодействии производного 2 с фураном в присутствии п-ТСК удаётся выделить α-фурилзамещённый карбамат 3.

4) Снятие защиты с карбамата 3 в кипящем спиртовом растворе щёлочи позволяет выделить амин 4 с хорошим выходом.

5) По доступной интернет программе PASS получены данные о вероятной биологической активности веществ. Полученное вещество проявило высокую противопаркинсоническую активность и перспективы в лечении нейродегенеративных заболеваний. Дальнейшая работа может развиваться в данном ключе.

Cписок литературы

1. Основы органической химии лекарственных веществ - Солдатенков А.Т., Н.М. Колядина, И.В. Шендрик, изд. МИР, 2001.

2. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм /Под ред.И.И. Красюка, Г.В. Михайловой. - М.: «Академия», 2004.