Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов с карбонильными соединениями

Исследование взаимодействия арилзамещенных аминогетероциклов, в том числе 5-амино-4-арилпиразолов, с карбонильными соединениями в условиях модифицированной реакции Пикте-Шпенглера открыло новый путь синтеза конденсированных производных изохинолина. Подавляющее большинство изохинолинов, индоло[2,3-с]-пиридинов и поликонденсированных гетероциклов на их основе получено в результате использования давно открытых и хорошо изученнных реакций - Померанца-Фрича, Бишлера-Напиральского, Пикте-Шпенглера [13].

Авторами работы [13] изучены превращения N гетарилзамещенных 5-аминопиразолов в условиях реакции диазотирования, а также модифицированной реакции Пикте-Шпенглера, с целью расширения возможностей разработанных ранее методов получения конденсированных азотсодержащих гетероциклов и выяснения влияния гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла на ход реакций и строение конечных продуктов.

Хотя метод получения 5-аминопиразолов из β-кетонитрилов и гидразинов является общим и неоднократно описан, условия проведения циклизации часто зависят от свойств применяемых реагентов. Гетарилзамещенные гидразины отличаются меньшей, по сравнению с фенилгидразином, реакционной способностью, а также малой растворимостью в большинстве органических растворителей. Для получения аминопиразолов 12а-f с удовлетворительными выходами потребовалось длительное нагревание реагентов в ледяной уксусной кислоте, поскольку при проведении реакции в течение 1−2 часов выходы продуктов не превышают 20−30% (Табл. 1).

Схема 9

Таблица 3

Время и выходы замещенных N-гетарил-5-аминопиразолов 41а-f

№	R	Het	Время, час	Выход,%
41a	Me	3,5-дихлор-2-пиридил
41b	Ph	3,5-дихлор-2-пиридил
41c	4-Cl-Ph	3,5-дихлор-2-пиридил
41d	Me	бензотиазол-2-ил
41e	Ph	бензотиазол-2-ил
41f	Me	4,6-диметилпиримидин-2-ил

Спектральные характеристики аминопиразолов 41а-f соответствуют предложенным структурам. Введение гетарильного заместителя в молекулу 5-аминопиразола приводит к увеличению их температур плавления, по сравнению с N-арилзамещенными [14, 15].

При взаимодействии аминопиразолов 41а-f с нитритом натрия в уксусной кислоте образуются продукты реакции не ионной природы: промежуточно образующиеся соли диазония вступают в реакцию внутримолекулярного азосочетания с образованием соответствующих 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f.

Схема 10

Азоло[3,4-c]циннолины 43а-f, имеют высокие температуры плавления и отличаются малой растворимостью в большинстве органических растворителей, что сделало невозможным запись спектров ЯМР 13С (Табл. 2).

Таблица 4

Выходы замещенных 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f

№	R	Het	Tпл, 0C	Выход, %
43а	Me	3,5-дихлор-2-пиридил	298-300
43b	Ph	3,5-дихлор-2-пиридил	219-220.5
43c	4-Cl-Ph	3,5-дихлор-2-пиридил	245-247
43d	Me	1.3-бензтиазол-2-ил	203-205
43e	Ph	1,3-бензтиазол-2-ил	215-217
43f	Me	4,6-диметилпиримидин-2-ил	240-241

В работах [15, 16]было показано, что направление реакции и возможность циклизации определяются как строением карбонильного соединения, так и природой гетероцикла. Поэтому представлялось актуальным изучить реакции N-гетарилзамещенных аминопиразолов с различными карбонильными соединениями. Известно, что алканали, кетоны алифатического, алициклического и ароматического рядов не реагируют с аминопиразолами. В данной работе изучены реакции аминопиразолов 41a-f с 4 хлорбензальдегидом, формальдегидом и изатином.

Взаимодействие аминопиразолов 41а, 41d, 41f с 4‑хлорбензальдегидом протекает по пути окислительной циклизации, но наличие гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла оказывает влияние на протекание реакции и строение конечных продуктов. Образование пиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b из аминопиразолов 41d и 41f протекает с выходами 45% и 37% соответственно. Реакционная масса частично осмоляется, что может быть связано с взаимодействием бензальдегида и аминопиразола по другому пути. Строение полученных 5 арилпиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b подтверждено аналитическими и спектральными методами. Их протонные спектры находятся в соответствии с предполагаемой структурой и данными работы.

Схема 11

При нагревании 5-амино-1-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-пиразола (41а) и 4 хлорбензальдегида в трифторуксусной или муравьиной кислоте в течение 10−15 часов из реакционной массы были выделены два продукта реакции. Спектральные и аналитические характеристики одного из них соответствуют ожидаемому 1-метил-7,8-диметокси-3-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-пиразоло[3,4-c]изохинолину (19). Данные ИК-спектроскопии и элементного анализа также подтверждают структуру 1-метил-7,8-диметокси-5-(4-хлорфенил)- пиразоло-[3,4-c]-изохинолина (20).

Схема 12

Циклизации аминопиразолов 41а и 41d с параформальдегидом протекают с образованием 5-незамещенных пиразоло[3,4-c]изохинолинов 50 и 51 с невысокими выходами - около 20%.

Схема 13

Продукты взаимодействия аминопиразола 41f с параформальдегидом не выделены. В реакции с изатином продукт циклизации 1-метил-3-(бензотиазол-2-ил)-7,8-диметокси-4,5-дигидро-пиразоло[3,4-c]-изохинолин-5-спиро-3’-(2-оксоиндолина) (53) был получен только с аминопиразолом 41d. [13].

Схема 14

В реакции 5-аминопиразолa 41d с параформом впервые получен 5H пиразоло[3,4-с]изохинолин. Циклизация N-незамещенных аминопиразолов 55a-c сопровождается метилированием атома азота пиразольного цикла. Определено, что алкилирование азота пиразольного кольца происходит перед образованием анелированного пиридинового цикла.

Схема 15

С другими алифатическими альдегидами и кетонами, ацетофенонами аминопиразолы не взаимодействуют и выделяются из реакции неизменными.

С бензальдегидами аминопиразолин реагируют с образованием ароматических 5-арилпиразоло[3,4-с]изохинолинов с выходами от 55 до 80%. Интермедиаты превращения – азометини – могут быть выделены с почти 100% выходом. Классические продукты реакции Пикте-Шпенглера – 4,5-дигидропроизводные – в реакционных смесях не обнаружены, хотя для это были приняты специальные усилия, в частности защита аминогруппы. Непременным условием циклизации является участие кислорода; в инертной атмосфере азометин остается неизменным.

Схема 16

Окисление азометина кислородом в контролируемых условиях показало, что максимальное поглощение кислорода составляет 2,2 моля на 1 моль азометина. Аномально низкое соотношение кислород-субстрат дает возможность предположить, что процесс анелирования пиридинового цикла является автокаталитическим.

Конечный результат взаимодействия аминопиразолов с гетероциклическими альдегидами зависит от свойств альдегида и может остановиться на стадиях образования азометина, 5 гетарилпиразоло[3,4 с]изохинолина или, в случае использования индол-3 ил и тиофен-2-альдегида, 5-незамещенного пиразолоизохинолина, который образуется при отщеплении гетероциклического остатка альдегида.

Схема 17

1,2,3 – Индантрион 82 и изатин 84 с высокими выходами циклизуются до производных 4,5-дигидро-5-спиразолоизахинолина 81 и 85.

Схема 18

Использование протокола Пикте – Шпенглера для циклизации других гетероциклов не всегда дает результат. По этой методологии не получено изоксазоло[5,4-с]изохинолинов, так как в условиях реакции происходит деструкция исходних аминов.

Известно образование амидов из изохинолин-3,4-дикарбоновой кислоты с помощью ацилирования 3-амино-4-(3,4-диметоксифенил) малеимида (86) [17]. Исследование реакции соединения 93 с карбонильными соединениями показали, что при взаимодействии с бензальдегидом в сильных органических кислотах 5-арил-7 ,8-диметокси-1,3 (2H)-диоксопироло[3,4‑с]изохинолин (87) может быть полученный с выходом 40-60%. Аминомалеинимиды циклизуются только с бензальдегидами, следует отметить, что среди продуктов реакции всегда присутствует гидроксималеинимид - продукт гидролиза исходного амина.

Схема 19

3-Амино-4-арилтиофены с высокими выходами превращаются в продукты циклизации со всеми выше упомянутыми карбонильными соединениями – бензальдегидами, формальдегидом, изатином и нингидрином [18].

Схема 20