Отличия опухолевого роста от других видов

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии

Патофизиология

Опухолевого роста

Учебное пособие

Санкт-Петербург

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии

Патофизиология

Опухолевого роста

Учебное пособие

Санкт-Петербург

Составители:

доцент М. Э. Колпакова

профессор М. М. Галагудза

Научный редактор:

профессор Т. Д. Власов

Рецензент:

профессор В. Н. Анисимов

Патофизиология опухолевого роста / под ред. проф. Т. Д. Власова. - СПб.: Издательство ПСПбГМУ, 2015. - 53 с.

В учебном пособии представлены данные об этиологии и патогенезе опухолевого роста. Уделено внимание механизмам метастазирования опухолей, взаимодействию опухоли и иммунной системы, влиянию опухоли на организм, а также методам экспериментального изучения опухолей.

Пособие предназначено для студентов, интернов и клинических ординаторов.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение.........................................................................................5

1. Регуляция тканевого роста...........................................................6

2. Отличия опухолевого роста от других видов

тканевого роста..................................................................................8

3. Этиология опухолей.....................................................................11

3.1. Роль наследственности...................................................11

3.2. Роль внешних факторов в развитии опухолей.............12

3.2.1. Физический канцерогенез................................12

3.2.2. Вирусный канцерогенез....................................14

3.2.3. Химический канцерогенез................................16

3.3. Хроническое воспаление и опухолевый рост..............19

4. Патогенез опухолевого роста.....................................................20

4.1. Гены, участвующие в канцерогенезе............................22

4.2. Эпигеномная теория канцерогенеза..............................28

5. Механизмы инвазии, неоангиогенеза и метастазирования......30

6. Опухоль и иммунитет...................................................................37

6.1. Особенности опухолевых антигенов..............................37

6.2. Основные механизмы противоопухолевой защиты.....38

6.3. Иммуносупрессия при опухолевом росте......................38

7. Влияние опухоли на организм. Паранеопластические

синдромы............................................................................................40

7.1. Раковая кахексия...............................................................41

7.2. Изменения в системе крови.............................................41

7.3. Нарушения гемостаза........................................................43

7.4. Эндокринопатии при опухолевом процессе...................45

7.5. Неврологические паранеопластические синдромы.......46

7.6. Дерматологические паранеопластические синдромы...47

7.7. Нарушения функции почек при опухолевом росте........47

7.8. Нарушения соединительной ткани при опухолях...........48

8. Методы экспериментального изучения опухолей........................49

ВВЕДЕНИЕ

Проблема канцерогенеза является одной из наиболее интересных и актуальных в настоящее время. Причину этого интереса можно увидеть из статистических данных о заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний, которые уступают лишь заболеваемости и смертности, связанным с сердечно-сосудистой патологией и травматизмом. В последние десятилетия произошел значительный прорыв в методах диагностики и лечения онкологических заболеваний. В то же время, заметно увеличивается частота заболеваний, особенно у лиц среднего и даже молодого возраста. Это, безусловно, связано с неблагоприятной экологической обстановкой, наблюдаемой во всем мире и значительным увеличением воздействия канцерогенных факторов на человека. Знание этиологии и патогенеза опухолевого процесса поможет будущему врачу в выборе наиболее эффективных методов профилактики и лечения онкологических заболеваний.

Опухолевый рост является одной из разновидностей патологического тканевого роста. Опухолью называется патологическое разрастание автономного характера с наследственно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту (А.Д. Адо, 1994).

Тканевой рост непрерывно происходит в организме. Выделяют физиологические и патологические виды тканевого роста. К физиологическим вариантам тканевого роста относятся эмбриональный и постнатальный рост, а также физиологическая регенерация, т.е. восстановление количества клеток органа после гибели старых и функционально неполноценных клеток.

Существуют и патологические формы тканевого роста, к которым относятся гипертрофия, гиперплазия, а также патологическая регенерация и опухоли.

Гипертрофия - увеличение объёма клеток за счет увеличения количества внутриклеточных структур. Отмечают следующие виды гипертрофии: рабочая, компенсаторная, регенерационная и т.д.

Гипеpплазия - увеличение количества клеток в органе. Нередко гиперплазия происходит параллельно с гипертрофией.

Патологическая регенерация - это извращение регенерационного процесса, нарушение смены фаз пролиферации и дифференцировки. Патологическая регенерация проявляется в избыточном или недостаточном образовании регенерирующей ткани (гипер- или гипорегенерация). Примерами ее могут служить образование келоидных рубцов, избыточная регенерация периферических нервов (травматические невромы), избыточное образование костной мозоли при срастании перелома, вялое заживление ран (хронические трофические язвы голени в результате венозного застоя) и др.

Регуляция тканевого роста

Физиологические и патологические (за исключением опухолевого) виды тканевого роста имеют сложные механизмы регуляции.

1. Общесистемная регуляция деления клеток, которая зависит от общего состояния нервной и эндокринной систем. При денервации органа нарушается его трофика, а соответственно и процессы регенерации. Деление клеток несколько замедляется при увеличенном образовании катаболических гормонов, например, глюкокортикостероидов, или, напротив, при снижении синтеза анаболических гормонов, таких как инсулин, соматотропный гормон.

2. Изменение метаболических процессов. Например, гипертрофия мышечной ткани при увеличении мышечной нагрузки происходит вследствие активации синтетических процессов, а соответственно и некоторых генов клетки через увеличение концентрации АДФ и уменьшение АТФ, что приводит к синтезу внутриклеточных белков, дополнительному образованию клеточных органелл и увеличению объема клетки.

3. Увеличение содержание внутриклеточных циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ, являющихся универсальными мессенджерами биохимических процессов в клетках. При увеличении их концентрации ускоряется и клеточная пролиферация. Регуляция образования в клетке этих нуклеотидов происходит под действием различных биологически активных веществ, например простагландинов, гистамина, серотонина, кининов, а также некоторых гормонов (адреналин, вазопрессин, кальцитонин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратгормон и пр.).

4. Действие факторов роста. Выделяют различные факторы роста, некоторые из них являются специфичными для отдельных тканей:

Трансформирующие факторы роста a и b (ТФР-a, -b). ТФР-a синтезируется в клетках головного мозга, макрофагах и керитиноцитах, является лигандом для рецепторов эпидермального фактора роста и стимулирует пролиферацию клеток и их дифференцировку, в особенности в эпителиальных тканях. ТФР-b является противовоспалительным цитокином, оказывающим, напротив, антипролиферативное действие и индуцирующим апоптоз большинста типов клеток.

Факторы роста фибробластов (ФРФ) - обширное семейство факторов роста, включающее до 20 различных молекул. Наибольшее значение имеют кислый и основной ФРФ. Оба фактора стимулируют пролиферацию различных типов клеток и ангиогенез, т.е. образование новых микрососудов капиллярного типа.

Тромбоцитарный фактор роста (ТрФР) образуется преимущественно в тромбоцитах и стимулирует рост фибробластов и других клеток мезенхимального происхождения - глакомышечных клеток, эндотелиоцитов и клеток глии. Данный фактор имеет важное значение при повреждении. Любое повреждение стенки сосуда стимулирует агрегацию тромбоцитов, из которых выделяется ТрФР, повышающий процессы регенерации.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР), как и ТФР-a, является лигандом рецептора эпидермального фактора роста, и стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток. ЭФР имеет много источников, например, он в большом количестве вырабатывается клетками слюнных желез, и частично попадает в слюну.

Сосудистые эндотелиальные факторы роста (СЭФР) включают 5 типов (СЭФР-А, -В, -С, -D, -E и плацентарный фактор роста) и, согласно названию, стимулируют процесс ангиогенеза в физиологических и патологических условиях, в частности, в ходе развития эмбриона, при ишемии и при тканевом росте, в том числе опухолевом.

Прочие факторы. Фактор роста нервов, фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобные факторы роста, эритропоэтин и многие другие также стимулируют клеточную пролиферацию в определенных тканях.

5. Регуляция клеточной пролиферации невозможна без механизмов торможения деления клеток. Ингибирование роста тканей и деления клеток также подчиняется различным уровням регуляции. Простейшим вариантом негативной регуляции деления клеток является механизм контактного торможения, который возникает в клеточной культуре, образующей монослой. При этом центрально расположенные клетки, со всех сторон окруженные другими клетками, прекращают делиться, что связывают с уменьшением числа доступных мембранных рецепторов к факторам роста на поверхности клетки.

Отличия опухолевого роста от других видов

Тканевого роста

Опухолевый рост отличается от других физиологических и патологических видов тканевого роста рядом особенностей:

1. Опухолевые клетки характеризуются бесконтрольностью роста (автономностью). Это качество опухолевых клеток связано с полным или частичным нарушением механизмов регуляции пролиферации. Клетки становятся “функционально глухими”, нарушается чувствительность к различным факторам роста, нередко отсутствует контактное торможение пролиферации.

2. Беспредельность роста - одно из важнейших свойств опухолевого роста. Любая клетка способна делиться не бесконечно, а ограниченное количество раз (т. н. клеточный лимит Хейфлика). Так, например, для фибробласта этот лимит составляет около 50 раз. Культура нормальных клеток быстро погибает при выращивании на питательной среде, поскольку имеется генетически обусловленный лимит делений и срока жизни клетки. Лимит делений связан с "расходованием" при каждом делении концевых участков ДНК хромосом, называемых теломерами. После определенного числа делений протективный эффект теломеров утрачивается и клетка погибает путем апоптоза. Опухолевая клетка не имеет такого лимита деления и в силу этого популяция опухолевых клеток бессмертна. Это связано с двумя основными механизмами: 1) нарушением в опухолевых клетках механизмов апоптоза, что приводит к продолжению клеточного деления, несмотря на отсутствие теломеров; 2) экспрессией в опухолевых клетках фермента теломеразы, поддерживающей длину теломеров на стабильном уровне. Опухолевый клон может жить десятилетиями (иммортализация клеток). Скорость деления опухолевых клеток не больше, чем у нормальных. Кажущийся быстрый рост опухоли связан с отсутствием торможения пролиферации. Средняя скорость роста солидных опухолей от 1-й клетки до опухоли массой 1 г составляет несколько месяцев. Однако отсутствие торможения роста приводит к тому, что происходит деление большого количества клеток, что приводит к образованию больших объемов тканей. Так, описаны доброкачественные опухоли весом до 10 кг и более.

3. Инвазивный рост. Характерен для злокачественных опухолей, которые растут, разрушая и замещая окружающие ткани. Это свойство опухолей связано с выраженной ферментативной активностью опухолевых клеток и недостаточно плотными межклеточными контактами, позволяющими опухолевым клеткам легко отрываться от соседних клеток и проникать в межклеточное пространство в здоровых тканях.

4. Атипизм. Опухоль имеет измененные, по сравнению с исходной здоровой тканью строение и функцию. Существует несколько уровней атипизма.

· Тканевой атипизм. В опухолевой ткани наблюдается уменьшение объема стромальных элементов, увеличение соотношения объем паренхимы/объем стромы, уменьшение количества крупных сосудов и появление мелких сосудов капиллярного типа, уменьшение содержания лимфатических капилляров и нервных окончаний.

· Клеточный атипизм. Клетка опухоли теряет морфологическую специфичность. Иногда происходит упрощение структуры клеток (анаплазия). Наблюдается уменьшение клеточных контактов, снижение содержания органелл в клетках, относительное увеличение размера ядра и ядрышек. Нередко в одной культуре клеток имеется клеточный полиморфизм.

· Функциональный атипизм - утрата опухолевой тканью ряда функций, присущих здоровой ткани, а также приобретение ранее не свойственных ей функций, например, продукция АКТГ клетками мелкоклеточного рака легкого.

· Метаболический (биохимический) атипизм - упрощение биохимических процессов, их унификация. Например, в опухолевых клетках печени нарушается механизм глюконеогенеза, специфичный для гепатоцитов, что связано с потерей опухолевой клеткой способности вырабатывать соответствующие ферменты. Нередко в малигнизированных клетках имеется повышенный синтез белка и нуклеиновых кислот, и соответственно, опухолевая ткань усиленно потребляет аминокислоты. Резко повышено потребление опухолью глюкозы в анаэробном гликолизе с образованием молочной кислоты. Этот процесс нередко протекает в присутствии кислорода (эффект Варбурга). При этом опухолевые клетки характеризуются различными нарушениями в системе окислительного фосфорилирования: уменьшением на 20-50% числа митохондрий, ингибированием АТФ синтазы, нарушением транспорта пирувата в митохондрии и нарушениями цикла Кребса.

· Антигенный атипизм проявляется в виде: 1) появления новых антигенов (неоантигенов), не присущих данным клеткам, иногда упрощение или исчезновение антигенов; 2) антигенная дивергенция — появление антигенов, характерных для других тканей; 3) антигенная реверсия, то есть появление эмбриональных антигенов. Так, типичными эмбриональными антигенами являются a-фетопротеин - (характерно его появление в крови при раке печени) и раково-эмбриональный антиген (часто появляется при опухолях желудочно-кишечного тракта). Обнаружение опухолевых антигенов в плазме крови и других биологических жидкостях имеет большое диагностические значение, поскольку многие из них являются высокоспецифичными биомаркерами опухолевого роста. Примеры биомаркеров определенных видов опухолей приведены в Таблице 1.

5. Метастазирование, т.е. образовывать дочерние опухоли в других органах. Этим качеством обладают только злокачественные опухоли. Механизмы метастазирования рассмотрены в соответствующем разделе.

6. Опухолевая прогрессия: по мере роста опухоль из моноклональной превращается в поликлональную, что сопровождается приобретением более злокачественных свойств. Теория опухолевой прогрессии была предложена Л. Фулдсом в 1969 г. на основе наблюдений опухолей у экспериментальных животных. Основные постулаты этой теории таковы:

· Прогрессия различных опухолей у одного животного протекает независимо;

· Различные свойства опухоли прогрессируют независимо друг от друга;

· Прогрессия может быть как внезапной, так и постепенной;

· Число альтернативных путей прогрессии бесконечно;

· Опухоль не достигает высшей точки своего развития из-за гибели ее носителя.

Таблица 1

Биомаркеры опухолевого роста

Биомаркер	Тип опухоли
a-фетопротеин	Гепатоцеллюлярная карцинома
Раково-эмбриональный антиген	Опухоли желудочно-кишечного тракта
Рецептор фолиевой кислоты-1	Рак яичника
Простатспецифический антиген	Рак предстательной железы
Фрагмент цитокератина 19	Немелкоклеточный рак легких

Этиология опухолей

В большинстве случаев выявить этиологический фактор опухолей у человека не удается. Однако с помощью статистических и экспериментальных исследований доказана роль наследственности, а также значение физических, химических и биологических факторов в развитии опухолей.

Роль наследственности

Около 10% опухолей у человека можно связать с наследственным фактором и отнести к одной из трех групп опухолей, связанных с наследственными факторами: аутосомно-доминантный тип наследования, рецессивный тип наследования, наследование предрасположенности к развитию опухолей.

1. Опухоли с аутосомно-доминантным типом наследовании редко встречаются в общей популяции. По такому типу наследуются:

· семейная ретинобластома

· семейный аденополипоз толстой кишки

· нейрофиброматоз

· множественная эндокринная неоплазия (МЭН)

· нефробластома (опухоль Вильмса)

2. Рецессивный тип наследования или, возможно, наследование по типу неполного доминирования. К таким опухолям относятся:

· синдром Блума

· атаксия-телеангиэктазия

· пигментная ксеродерма

При этом опухоли возникают у членов одной семьи, что послужило причиной появления понятия “раковые семьи”. Термин “раковая семья” был предложен в 1914 г. A. Wartin. Раковые семьи характеризуют следующие признаки: 1. разные формы рака поражают 60 и более процентов кровных родственников в разных поколениях, 2. возраст, при котором развивается заболевание меньше, чем в среднем в популяции, 3. нередко имеется множественность новообразований. В настоящее время доказано, что это связано c наличием мутаций онкогенов и антионкогенов, которые передаются из поколения в поколение.

3. Врожденная предрасположенность к развитию опухолей. Существует ряд врожденных заболеваний, часто сопровождающихся развитием опухолей. К ним относятся:

· синдром Дауна

· первичные иммунодефицитные состояния: анемия Фанкони, синдром Ди Джорджи, болезнь Брутона и др.

· синдром Клайнфельтера.

У животных наследственный фактор изучен гораздо лучше, чем у людей и даже выведены линии, имеющие наследственные опухолевые заболевания.