Возрастные изменения ненейрональной мозговой ткани
Изменения, способствующие нарушению мозговых функций в процессе старения, протекают и в глиальных клетках. Р.Терри (Terry, Davis, 1980) установил, что размер и число фиброзных астроцитов постоянно увеличиваются после 60-летнего возраста. Особенностью функционирования этих клеток является то, что они выделяют факторы, способствующие росту нейронов и их дендритов. Последствия этого пока не известны, хотя наиболее вероятным объяснением можно считать попытку мозга компенсировать сокращение количества и понижение эффективности нейронов.
Изменяется в процессе старения и внеклеточное пространство. У человека, обезьян, собак и некоторых других животных внеклеточное пространство гиппокампа, коры и других отделов мозга обычно заполняется сферическими отложениями, называемыми сенильными бляшками. Это очень медленно формирующиеся образования, являющиеся первичными агрегатами небольших молекул бета-амилоидных белков. Сенильные бляшки накапливаются также в кровеносных сосудах этих областей и в мозговых оболочках (рис. 18.4). До сих пор остается много неизвестных моментов метаболизма белка в живом мозге.
![]() |
Неясно, какие клетки синтезируют этот белок, а также каково влияние се-нильных бляшек на окружающие нейроны у здоровых стареющих людей. Точно подтверждено лишь резкое увеличение их количества при болезни Альцгеймера.
Рис. 18.4. Ткань мозга 69-летнего человека с классическими признаками болезни Альцгеймера — сенильными бляшками и нейрофибриллярными клубками. Видная на этом препарате бляшка состоит из бета-амилоидного белка и расположенных по периферии поврежденных аксонов и дендритов (темные крючко-видные структуры). Клубки, которые состоят из скрученных нитей, заполняют цитоплазму некоторых клеток (темные). Бляшки и клубки появляются также в мозге здоровых стареющих людей, но их значительно меньше и их локализация ограничена (Селко, 1992). |
Многие изменения в стареющем мозге человека определяются накоплением в течение его жизни молекул с измененной активностью, которые могут, с одной стороны, влиять на сам геном человека, с другой — воздействовать на процессы, обеспечивающие целостность и функционирование клеток. Повреждение ДНК и накопление нарушений в генах, в свою очередь, приводит к снижению качества производимых ими белков и изменению активности нежелательных белков (например, способствующих развитию рака).
Старение ДНК
Любая клетка организма имеет особую ферментную систему, предназначенную для восстановления поврежденной ДНК, что в значительной степени повышает эффективность работы генома. Однако эта система к концу жизни постепенно ослабляет свою активность, в синтезе белка начинают участвовать поврежденные фрагменты ДНК. При старении также ослабляется клеточный контроль генетической активности (Холлидей, 1989).
В настоящее время обсуждается предположение о том, что в процессе старения участвует ДНК митохондрий. Известно, что митохондрии содержат собственный набор ДНК, способный программировать структуру 13 белков, связанных с запасанием энергии в клетке. При накоплении изменений в митохон-дриальной ДНК белки, программируемые ею, теряют свои свойства, что изменяет их активность. Нарушение функционирования белков, в свою очередь, может вести к несоответствию процессов клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования в ходе образования АТФ. Следствием этого может быть накопление свободных радикалов, обладающих разрушительной силой (см. гл. 3). Взаимодействуя с любыми веществами клетки, прежде всего с мембранами и ферментами, они способствуют их повреждению. Таким образом, накопление изменений в митохондриальной ДНК ведет к изменению процесса запасания энергии в клетке и повреждению многих структур нейрона.
Причиной большей, чем в ядре, подверженности деструкции митохондриальной ДНК может быть более низкая эффективность ее защиты в орга-неллах. К тому же она постоянно подвергается атаке со стороны активного кислорода и других свободных радикалов, являющихся неизменными побочными продуктами реакций запасания энергии в митохондриях. Свободные радикалы либо отнимают, либо добавляют элементы к молекулам, меняя их функцию и структуру.
Показано, что активность цитохромоксидазы, ключевого фермента, кодируемого митохондриальной ДНК, снижается в мозге стареющих крыс. Подобные изменения происходят и у стареющих людей: например, выявлены определенные делеции (исчезновение части нуклеотидов) в последовательностях митохондриальной ДНК мозга у больных паркинсонизмом (Селко, 1992).
Нарушение последовательностей аминокислот в белках приводит к изменению вторичной и третичной их структуры, что, в свою очередь, предопределяет степень их активности. После сборки белки претерпевают множественные модификации, включающие окисление некоторых входящих в их состав аминокислот, гликозилирование (присоединение боковой углеводной цепи) и образование поперечных сшивок (прочных химических мостиков между молекулами). Эти модификации представляют нормальный процесс и обеспечивают выполнение белками их функций. При старении во многих белках накапливаются бесполезные модификации, обусловленные неверными последовательностями аминокислот, связанными с изменением структуры ДНК. Содержание таких окисленных белков в коже человека и его мозге прогрессивно увеличивается с возрастом.
f., У старых крыс их количество может достигать 30-50 % от общего коли-Гчества белка. Известно достаточно редкое заболевание — прогерия, проявляющееся у молодых людей в раннем старении многих тканей. Оно сопровождается повышенным уровнем окислительных процессов в тканях и снижением антиоксидантной защиты организма. При этом заболевании у детей содержание окисленных белков достигает значений, в норме обнаруженных лишь у 80-летних стариков.
Среди белков клетки особое значение имеют ферменты, поскольку они катализируют большинство важных реакций в организме. Выявлено замедление активности некоторых ферментов, участвующих в синтезе медиаторов или их рецепторов. Чаще всего это обусловлено нарушением их третичной структуры. Кроме того, возможно изменение активности и протеиназ (ферментов, осуществляющих разрушение и вывод из организма окисленных и других белков), это также ведет к накоплению поврежденных белков. Возможно и снижение активности ферментов, инактивирующих свободные радикалы, что в еще большей мере воздействует на биохимические процессы в клетке и усиливает ее повреждение.
Дж. Карни и Р. Флад обнаружили большее количество окисленных белков у более старых, по сравнению с молодыми, мышей-песчанок, что приводит к выраженному снижению активности ряда ферментов (Селко, 1992). Падение ферментативной активности сопровождалось изменениями интеллекта у таких животных: более старые песчанки испытывали большие трудности при прохождении радиального лабиринта.
Однако в тех случаях, когда старым песчанкам вводили препарат М-трет-бутил-альфа-фенилнитрон, инактивирующий свободные радикалы и вследствие этого уменьшающий окислительный процесс, активность ферментов увеличивалась у них до уровня, выявленного у молодых. Биохимические изменения сопровождались видимыми поведенческими сдвигами: улучшалось время прохождения лабиринта. В то же время прекращение введения анти-оксиданта вновь ухудшало и биохимические и поведенческие показатели.
У пожилых людей, не страдающих специфическими заболеваниями, снижение активности некоторых ферментов и содержания отдельных белков происходит лишь на 5-30 % в сравнении с нормой. Примерно так же сокращается число нейронов. Хотя 30 %-ное изменение может казаться большим, оно происходит постепенно и потому незаметно. Результаты исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии показывают, что мозг здоровых 80-летних людей почти так же активен, как и мозг 20-летних, поскольку он обладает значительным физиологическим резервом, обеспечивающим его толерантность к утрате нейронов (Селко, 1992).
Окислительные процессы, связанные с активностью свободных радикалов, участвуют не только в изменении белковых молекул. Не менее опасные последствия обусловлены модификацией углеводородов и липидов, составляющих мембраны клеток под воздействием свободных радикалов. Большинство биохимических процессов в нейронах происходит на мембранах, которые, с одной стороны, окружают клетку, с другой — составляют ее орга-неллы (см. гл. 1). На мембранах идут биохимические реакции в митохонд-
риях, сборка белка в рибосомах, синтез специфических для клетки веществ в структурах аппарата Гольджи.
С возрастом вследствие процессов, описанных выше, изменяется текучесть всех мембран, в том числе и мембран, окружающих синаптосомы, в которых находится медиатор, и мембран миелиновой оболочки, обеспечивающей прохождение импульса по аксону. Безусловно, это влияет на скорость передачи информации в мозговой ткани.
В пожилом возрасте нарушается переносимость лекарственных препаратов, что обусловлено повреждением функциональных способностей печени и почек. Обнаружена высокая чувствительность стариков к бензодиазе-пинам (например, к седуксену).
В то же время трудно с определенностью ответить на вопрос, какие процессы при старении являются первичными, а какие — вторичными. Возможно, что накопление изменений в геноме нейрона ведет к увеличению поврежденных молекул в нем. Такова же вероятность и обратного процесса, при котором накопление большого количества окисленных ферментов способствует изменению в структуре ДНК. По-видимому, оба эти процесса взаимно усиливают друг друга.
![]() |
В последнее время обнаружено, что в организме человека наряду с программой, регулирующей клеточное деление, есть особая генетическая программа, реализация которой при определенных условиях приводит к гибели клеток (Агол, 1996). Обычно в онтогенезе при формировании некоторых органов человека первоначально возникает намного больше клеток, чем это необходимо для эффективного функционирования организма. Например, как уже было показано, при становлении нервной системы в критические периоды формирования тех или иных функций гибнет большое количество клеток. Их отмирание протекает без воспалительного процесса. Нейроны сморщиваются и постепенно распадаются на отдельные части, которые поглощаются специфическими клетками иммунной системы — макрофагами. Так гибнут клетки, которые не смогли установить необходимое для выживания число связей с другими нейронами.
Рис. 18.5. Электронные микрофотографии контрольной клетки а) и клетки в состоянии апоптоза б). Апоптозная клетка раздроблена на отдельные кусочки, многие из которых содержат фрагменты уплотненного хроматина (на фотографии — темноокрашенное вещество) (Агол, 1996). |
В то же время в организме возможны ситуации, когда клетка получает специальный сигнал о необходимости гибели. Он передается через рецептор, активирующий внутриклеточный посредник — цАМФ, действие которого приводит к изменению набора внутриклеточных РНК. Следствием этого является активация ферментов, способных разрушать ДНК и белки. Их
' называют по этой функции нуклеазами и протеазами. Процесс деградации клетки заканчивается распадом клеточного ядра и затем самой клетки. Это явление называется апоптозом (листопад, греч.), поскольку процесс распада клетки на отдельные единицы под микроскопом напоминает это природное явление (Агол, 1996), (рис. 18.5/
Доказано, что система регуляции клеточного деления и клеточной смерти связаны между собой. Апоптоз — мощное средство профилактики раковых заболеваний. Существуют специальные гены, которые являются антионкогенами, например, кодирующий белок р53. Он сдвигает равновесие внутри клетки в сторону апоптоза, если деление клетки несвоевременно, ликвидируя таким образом потенциально опасную ситуацию. В клетках злокачественных новообразований у человека обнаружен измененный белок р53, программируемый мутированным геном, что оставляет клетки без надежного контроля.
Нарушение в обмене веществ при заражении клетки вирусом также может привести к апоптозу. Эта приспособительная реакция позволяет сохранять целостность организма за счет гибели отдельных, инфицированных клеток.