Тема. Наследственные генные болезни

Вопросы

Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования.

Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования.

Генные болезни сцепленные с полом.

Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис. 1).

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица )

Таблица 1

Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования

Тип наследования	Заболевание	Локализация мутантного гена	Критерии наследования
аутосомно–доминантный	Синдром Ваарденбурга	2q37 (атрофия кортиева органа, врожденная глухота)	Проявление признака у гетерозиготных носителей гена. При анализе родословной признак выявляется в каждом поколении. Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100%. Различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет. Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей.
Синдром Марфана	15q21 (порок развития соединительной ткани)
Синдром Реклингхау-зена (нейрофибро-матоз)	22q12 (супрессор опухолевого роста)
аутосомно–рецессивный	Фенил-кетонурия (ФКУ)	12q22 (нет синтеза фенилаланин-гидроксилазы)	Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену. Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении. Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках. Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.
Гомоцисти-нурия	21q22 (нет синтеза цистатионин-синтетаза)
Галактоземия	9р13 (нет синтеза галактозо-1-фосфат-уридилтрансфе-разы
Синдром Ушера	14q
сцепленный с полом (рецессивный, сцепленный с X-хромосомой)	Синдром Мартина – Белла (ломкой Х–хромосомы)	Хq27 (? порок развития соединительной ткани)	Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно у лиц мужского пола. Если отец болен, мать здорова (фенотип, генотип), то все дочери будут гетерозиготными носительницами. Половая Х–хромосома от отца передается только дочерям. Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных сыновей составит 50%. Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме, является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин. Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше.
Синдром Дюшена (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия	Хр16 (мутация гена дистрофина, кодирующего структурный белок сарколеммы).

Литература

Даливеля, О.В. Генетические нарушения и их проявление у лиц с особенностями психофизического развития / О.В. Даливеля, Л.М. Кукушкина. – Минск: БГПУ, 2009. – 64 с.

Кукушкина, Л.М. Генетические и клинические особенности детей с нарушениями психофизического развития / Л.М. Кукушкина. – Минск: БГПУ, 2003. – 38 с.

ЛЕКЦИИ 7-8