Генетический полиморфизм популяций человека

ЛЕКЦИЯ № 17

По медицинской биологии и генетике

Для студентов 1 курса

Лечебного, медико-профилактического и медико-диагностического

Факультетов

Тема: «ПОПУЛЯЦИОННО - ВИДОВОЙ УРОВЕНЬ

ОРГАНИЗАЦИИ ЖИВОГО.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ПОПУЛЯЦИИ ЧЕЛОВЕКА».

Время - 90 мин.

Учебные и воспитательные цели:

1. Знать экологическую и генетическую характеристики популяций.

2. Ознакомить с особенностями популяционной структуры человечества.

3. Указать на влияние элементарных эволюционных факторов на популяцию человека.

4. Ознакомить с частотой наследственных заболеваний в человеческих популяциях.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Бекиш О.-Я. Л. Медицинская биология. Курс лекций для студентов мед. ВУЗов. - Витебск, 2000 с. 296-309.

2. Биология /Под ред.В.Н. Ярыгина/ 1-я книга - М.: Вш,1997. с. 32-49.

3. О.-Я. Л. Бекиш, Л.А. Храмцова. Практикум по мед. биологии. - Изд. «Белый Ветер», 2000 - с. 135-141.

МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

1. Мультимедийная презентация.

РАСЧЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ

№ п/п	Содержание	Расчет рабочего времени
1.	Популяция и ее характеристика.
2.	Популяционная структура человечества.
3.	Действие эволюционных факторов на популяции людей. Генетические процессы в популяции.
4.	Генетический полиморфизм популяции человека.
5.	Проблема генетического груза и частота наследственных заболеваний.
Всего:

Слайд 3

Вопрос 1

Виды живых организмов представлены популяциями. Популяция – достаточно многочисленная совокупность особей одного вида в течение длительного времени населяющих определенную территорию, внутри которой осуществляется свободное скрещивание и которая изолирована от соседних совокупностей особей.

Популяция представляет экологическое, морфофизиологическое и генетическое единство особей вида. В эволюционном процессе она является неделимой единицей, т.е. является самостоятельной эволюционной структурой. Популяция является элементарной эволюционной единицей.

Эволюционируют не особи, а группы особей - популяции. Это самая мелкая из групп, способная к самостоятельной эволюции. Популяции характеризуются экологическими и генетическими особенностями.

Слайд 4

Экологическаяхарактеристика - величина занимаемой территории, плотность, численность особей, возрастная и половая структура, популяционная динамика.

Слайд 5

Генетическая характеристика - генофонд популяции (полный набор генов популяции). Генофонд описывают в частотах встречаемости аллельных вариантов генов или концентрации.

Слайд 6

Генофонд популяции характеризуется:

1) Единством. Единство генофонда популяции заключается в стремлении вида, как закрытой системы, сохранять свою однородность по наследственным свойствам.

2) Генетическим полиморфизмом.Природные популяции гетерогенны, они насыщены мутациями. При отсутствии давления внешних факторов эта гетерогенность находится в определенном равновесии.

3) Динамическим равновесием генов.

Слайд 7

В популяцию входят особи как с доминантными так и рецессивными признаками, не находящимися под контролем естественного отбора. Однако, доминантная аллель не вытесняет рецессивную. Обнаруженная закономерность называется законом Харди-Вайнберга для идеальной популяции. Это популяция с большой численностью, свободным скрещиванием (панмиксия), отсутствием мутаций, миграций и естественного отбора.

В идеальной популяции соотношение генотипов доминантных гомозигот АА, гетерозигот Аа и рецессивных гомозигот аа остаются постоянным:

Слайд 8

Если частота гена А равна р, а частота гена а равна q, то их концентрация Ар + аq = 1.

Сочетание гамет дает распределение генотипов по формуле:

♀ ♂	Ар (0,5)	аq (0,5)
Ар (0,5)	АА р2 0,25	Аа рq 0,25
аq (0,5)	Аа рq 0,25	аа q2 0,25

Формула закона Харди-Вайнберга:

(Ар + аq)(Ар + аq) = АА р² + 2Аа рq + ааq² = (Ар + аq)² = 1

Величины р², 2рq и q² - остаются постоянными этим объясняется тот факт, что особи с рецессивными признаками сохраняются наряду с доминантными. Соотношение гомо- и гетерозигот не меняется при разных вариантах реципрокных скрещиваний:

Закон Харди-Вайнберга:

«В панмиксной большой популяции, где нет отбора, мутаций, миграций, наблюдается постоянство распределения гомо- и гетерозигот. Зная частоту рецессивного гена, можно по формуле определить частоту доминантного аллеля и наоборот».

Слайд 9

Вопрос 2

В генетике человека, популяция – это группа людей, занимающих определенную территорию и свободно вступающих в брак. По численности они бывают большие и малые. Крупные популяции человека состоят не из одной, а нескольких антропологических групп, отличающихся по происхождению и рассеянных на больших территориях. Такие популяции включают более 4 тыс. человек. Человеческая популяция не является панмиксной, а представляет огромную совокупность многочисленных замкнутых групп.

Слайд 10

Вопрос 3

Эволюционные факторы, действующие на популяции людей, приводят к изменению генофонда. Влияние элементарных эволюционных факторов на изменение генофонда человеческих популяций сводится к действию мутационного процесса, миграциям, дрейфу генов, естественному отбору.

Слайд 11

Мутационный процесс является постоянно действующим элементарным эволюционным фактором. Он обеспечивает изменчивость популяции по отдельным генам. Мутации являются элементарным эволюционным материалом. Частота возникновения отдельных спонтанных мутаций находится в пределах 10^-4 - 10^-8. Давление мутационного процесса определяется изменением частоты аллеля по отношению к другому. Мутационный процесс постоянно поддерживает гетерогенность популяции, однако численность преобладания гетерозигот Аа над гомозиготами аа существенна, так как большинство патологических мутаций рецессивно. Учитывая большое количество генов у человека, следует предположить, что до 10% его гамет несут мутантные гены. Доминантные мутации проявляются уже в первом поколении и подвергаются действию естественного отбора сразу. Рецессивные - накапливаются, проявляются фенотипически только в гомозиготном состоянии. Накопление мутантных аллелей создает гетерогенность популяции и способствует комбинативной изменчивости. Средняя степень гетерозиготности у человека составляет 6,7%, а в целом у позвоночных - 6,0%. Учитывая, что у человека имеется около 32000 структурных генов, то это означает, что каждый человек гетерозиготен более чем по 2000 локусам. При этом, теоретически возможное число различных типов гамет составляет 2²¹⁵⁰. Такое число гамет не может образоваться не только у отдельного человека, но и у всего человечества за все время его существования. Это значение значительно больше числа протонов и нейтронов во Вселенной.

Насыщенность популяции рецессивными генами снижает приспособленность особей и называется генетическим грузом. Наличием генетического груза в человеческих популяциях объясняется появлением 5% потомков с генетическими дефектами.

Слайд 12

Дрейф генов - это колебания частот генов в ряду поколений, вызываемые случайными причинами, например малочисленностью популяций. Дрейф генов – процесс совершенно случайный и относится к особому классу явлений, называемых ошибками выборки. Общее правило состоит в том, что величина ошибки выборки находится в обратной зависимости от величины выборки. Применительно к живым организмам это означает, что чем меньше число скрещивающихся особей в популяции, тем больше изменений, обусловленных дрейфом генов, будут претерпевать частоты аллелей.

Случайный рост частоты одной какой-либо мутации обычно обусловливается преимущественным размножением в изолированных популяциях. Это явление называется «эффектом родоначальника». Он возникает, когда несколько семей создают новую популяцию на новой территории. В ней поддерживается высокая степень брачной изоляции, что способствует закреплению одних аллелей и элиминацию других. Последствия «эффекта» - неравномерное распределение наследственных заболеваний человеческих популяций на земле.

Случайные изменения частот аллелей, подобные тем, которые обусловлены «эффектом родоначальника», возникают и в случае, если в популяции в процессе эволюции происходит резкое сокращение численности.

Дрейф генов приводит к:

1) изменению генетической структуры популяций: усилению гомозиготности генофонда;

2) уменьшению генетической изменчивости популяций;

3) дивергенции популяций.

Слайд 13

Изоляция - это ограничение свободы скрещивания. Она способствует дивергенции - разделению популяций на отдельные группы и изменению частот генотипов. В человеческих популяциях более существенной является эколого-этологическая изоляция. Она включает религиозные, морально-этические ограничения браков, сословное, клановое, имущественное, профессиональное и другие. Изоляции популяций приводят к родственным бракам - инбридингу и дрейфу генов. Родственные браки бывают:

1) инцестные (запретные) - между родственниками первой степени;

2) кровнородственные - между родственниками второй и третьей степенью.

Они приводят к проявлению рецессивных патологических генов в гомозиготном состоянии, что способствует смертности.

Слайд 14

Эффект близкородственных браков в Японии по данным W. J. Schull и J. V. Neel

Слайд 15

Миграция или поток генов - это перемещение особей из одной популяции в другую и скрещивание иммигрантов с представителями местной популяции. Поток генов не изменяет частот аллелей у вида в целом, однако в локальных популяциях они могут измениться, если исходные частоты аллелей в них различны. Достаточно даже незначительной миграции, такой как одна особь на тысячу за поколение, для предотвращения дифференциации популяций умеренной величины.

Слайд 16

Естественный отбор выполняет в человеческих популяциях функцию стабилизации генофонда, а также поддержания наследственного разнообразия. Основное назначение действия естественного отбора сохранение особей с полезными и гибель с вредными признаками, а также дифференциальное размножение (вклад особи в генофонд популяции при избирательном размножении).

Частота некоторых генов в популяции человека меняется под влиянием отбора. Подтверждением действия отбора в популяциях человека служат факты спонтанных абортов и перинатальной смертности у человека. Так более 42% спонтанных абортов происходит вследствие летального эффекта хромосомных аномалий. Хромосомные аномалии вызывают спонтанные аборты, которые достигают в течение первого триместра беременности 70%, во втором – 30%, в третьем – 4%. Перинатальная смертность в 6,2% случаев обусловлена хромосомной патологией. Среди мертворождений - 6% имеют летальные хромосомные аномалии.

Действие отбора обеспечивает способность организма вносить вклад в генетический состав будущего поколения. Это осуществляется двумя путями:

1) отбор на выживаемость;

2) использование генетических факторов, влияющих на размножение.

Изменение в генофондах популяций всегда происходит под влиянием сложного комплекса эволюционных факторов. Важное значение имеет соотношение отбора и давлений мутаций. Если данный аллель поддерживается отбором, тогда носители этого аллеля, как более приспособленные, характеризуются преимущественным размножением. В результате отбор вытесняет все другие аллели. Естественный отбор в человеческих популяциях действует как против гомозигот (доминантных и рецессивных), так и гетерозигот.

Слайд 17

Особая ситуация складывается, когда отбор увеличивает выживаемость гетерозиготных особей при полном выщеплении гомозиготных форм до периода размножения. Эта форма отбора получила название контротбор. При этом характерно, что гетерозиготы (Аа) более жизнеспособны, чем каждая из гомозигот (АА, аа) в отдельности. Явление контротбора можно рассмотреть на примере серповидноклеточной анемии у человека. Особи, гомозиготные по гену Нв^А (Нв^А Нв^А), страдают от малярии, в то время как гетерозиготы (Нв^A Нв^S) вполне здоровы, при этом, их эритроциты содержат и Нв^А и Нв^S. Частота таких гетерозигот в Западной Африке составляет около 40%, тогда как среди негров США - только 9%. Обладатели генотипа Нв^A Нв^S устойчивы против возбудителя тропической лихорадки, что особенно важно для детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет. До 6 мес. дети имеют пассивный иммунитет, полученный от матери, а после 5 лет они развивают активный иммунитет против паразита. При устойчивости против малярии гетерозигот Нв^A Нв^S ожидается, что частота гена Нв^Sдолжна быть выше в наиболее малярийных районах мира, что в действительности так и есть. Наличие же Нв^Sсреди американских негров свидетельствует об их происхождении из районов высокой концентрации гетерозигот.

Слайд 18

Влияние элементарных эволюционных факторов на генетическое разнообразие популяций.

Слайд 19

Вопрос 4

Генетический полиморфизм популяций человека.

Полиморфизм (многоформность) - любое разнообразие форм одного и того же вида организмов. Полиморфизм является наиболее универсальным явлением жизни. Дж. Б.С. Холдейн назвал человека самым полиморфным видом на Земле. У человека полиморфны практически все признаки (цвет глаз, волос, форма носа и черепа, группа крови и т.д.). Полиморфизм может быть результатом как дискретной внутрипопуляционной изменчивости наследственного характера, так и может определяться нормой реакции.

Слайд 20

Генетический полиморфизм возникает благодаря закреплению в популяции разных мутаций. Поэтому его классифицируют на: генный, хромосомный и геномный.

Слайд 21

Генный полиморфизм обусловлен наличием двух или более аллелей. Например, способность людей ощущать вкус фенилтиомочевины определяется доминантным аллелем (ТТ, Тt), рецессивные гомозиготы (tt) – его не ощущают. Наследование групп крови определяют три аллели - А, В, О. Хромосомный полиморфизм связан с хромосомными аберрациями, а геномный - с изменением наборов хромосом в кариотипе (гетероплоидия).

Слайд 22

Полиморфные генетические системы по их предполагаемой природе включают в себя три группы полиморфизмов: транзиторный, нейтральный, балансированный.

Слайд 23

Транзиторный полиморфизм объясняется сменой генетического состава популяции по рассматриваемому локусу. Один новый аллель в изменившихся условиях среды становится более выгодным и заменяет "исходный". Такой полиморфизм не может быть стабильным потому, что благодаря естественному отбору рано или поздно "исходный" аллель будет вытеснен новым и популяция будет мономорфной по "новому" аллелю. Скорость такого процесса нельзя заметить на протяжении жизни одного поколения.

Слайд 24

При нейтральном полиморфизме из-за случайных стохастических процессов (дрейф генов, эффект основателя) происходит случайное изменение частот аллелей. Например, возникновения различий в адаптивно-индифферентных признаках (приросшая или свободная мочка уха). Изменения генных частот по этим признакам осуществляется по механизму дрейфа генов, чем и объясняется нейтральный тип их эволюции.

Слайд 25

Балансированный полиморфизм - это полиморфизм, обусловленный сложным балансом между отбором против обеих гомозигот в пользу гетерозиготы. Рецессивный генотип подвергается более сильной элиминации, чем доминантный. Различия в скорости элиминации двух этих генотипов поддерживают постоянное, стабильное равновесное существование в популяции обеих аллелей с собственной для каждого частотой. Этим и объясняется стабильность такого полиморфизма. Наиболее полно изучены системы сбалансированного полиморфизма, связанные с отбором по малярии - аномальных гемоглобинов, талассемии, недостаточности эритроцитарного фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Стабильность этих полиморфизмов исчезает в связи с успехами борьбы с малярией. Балансированный полиморфизм превращается в транзиторный. Однако для снижения генных частот теперь уже полностью патологических генов, поскольку нет нужды в защите от малярии, должно пройти несколько десятков поколений.

Большое число открытых к настоящему времени полиморфных систем у человека со значительным числом аллелей приводит к тому, что практически каждый человек обладает уникальным набором генов, что позволяет говорить о биохимической и иммунологической индивидуальности личности. Это имеет большое значение в медицинской практике, особенно в судебной экспертизе.

Обычно наследственная предрасположенность носит мультифакториальный характер и определяется множеством генов с преобладающим эффектом одного или нескольких генов. Для установления этих генов пользуются биохимическими и иммунологическими методами антропогенетики. В настоящее время описано более 130 полиморфных генных локусов, кодирующих полиморфные белки. Это белки-ферменты, антигены, транспортные белки и т.д. Высказываются суждения, что около одной трети структурных генов человека должны иметь множественные аллели, т.е. кодировать полиморфные продукты метаболизма. В таком большом выборе для генетической рекомбинации заложена возможность возникновения индивидов с неблагоприятными сочетаниями генов, определяющих наследственную предрасположенность к заболеваниям. Учитывая генетический полиморфизм, для конкретного определения генетического фактора предрасположения к болезни сравнивают частоту встречаемости тех или иных полиморфных белков (антигенов) при данной болезни и в контрольной группе здоровых людей. Имеются многочисленные сведения по ассоциациям болезней с иммунологическими маркерами - антигенами групп крови АВО, системы HLA, с гаптоглобинами крови и с секретором. В частности, установлена предрасположенность людей со 2 группой (А) крови к раку желудка, толстой кишки, яичника, шейки матки, ревматизму, ишемической болезни сердца, тромбоэмболиями и т.д. Люди с 1 группой крови (О) предрасположены к заболеваниям язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и т.д.

Слайд 26

Вопрос 5