Образование желчи и синдром холестаза

Желчь представляет собой изоосмотичную плазме жидкость, состоящую из воды, электролитов и органических веществ (желчных кислот, фосфолипидов, хо­лестерина, билирубина). Желчные кислоты (или их соли) являются основным орга­ническим компонентом желчи. Желчные кислоты поступают в желчь из двух ис­точников: (1) первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая), кото­рые синтезируются из холестерина в печени; (2) вторичные желчные кислоты (де­зоксихолевая, литохолевая и урсодезоксихолевая) образуются под действием бак­терий кишечника из первичных желчных кислот. Сами желчные кислоты состоят из двух важных компонентов, которые и определяют их физиологические и физи­ко-химические свойства: (1) стероидного ядра с гидроксильными заместителями; (2) алифатической боковой цепи (рис. 7-4).

Рис.7-4. Структура желчной кислоты. Желчные кислоты состоят из двух ком­понентов — ядра с гидроксильными окон­чаниями и алифатической боковой цепоч­кой. На рисунке холевая кислота показа­на как пример трехгидроксильной кисло­ты (3a-, 7a-, 12a-ОН ). Другими приме­рами являются желчные кислоты, содер­жащие дезоксихолат (Зa-, 12a-ОН), хенодезоксихолат (Зa-, 7b-ОН) и литохолат (3a-ОН)

У большинства млекопитающих первичные желчные кислоты содержат от трех до семи гидроксильных заместителей, число которых влияет на их водораствори­мость (гидрофильность). Вскоре после образования первичные желчные кислоты подвергаются модификации в области терминальной карбоксильной группы. Это происходит во время печеночной фазы кишечно-печеночной циркуляции вторич­ных желчных кислот и конъюгации их с глицином или таурином. Наличие гидро­фильного (гидроксильные компоненты и амидные связи алифатической боковой цепи) и гидрофобного (стероидное ядро) компонентов позволяет конъюгирован­ным молекулам желчных кислот выступать в роли амфотерного соединения. Это дает им возможность формировать мицеллы (полимолекулярные агрегаты) выше критической мицеллярной концентрации. В свою очередь, молекулы желчных кис­лот способны растворять другие амфотерные вещества (холестерин, фосфолипи­ды) с образованием смешанных мицелл. Эта детергентоподобная роль желчных кислот важна для стабилизации физико-химического состояния желчи, перевари­вания и всасывания жиров.

Синтез желчных кислот из холестерина регулируется по механизму отрица­тельной обратной связи, хотя природа регуляции на молекулярном и биохимичес­ком уровнях еще до конца не выяснена. Микросомальное 7a-гидроксилирование холестерина является критическим этапом в синтезе желчных кислот. Хенодезок­сихолиевая кислота, используемая для растворения камней желчного пузыря, по­давляет синтез желчных кислот и тем самым способствует повышению уровня хо­лестерина крови. При использовании же урсодезоксихолевой кислоты таких изме­нений не наблюдается даже при длительном лечении.

Образование желчи проходит как на синусоидальной, так и на канальцевой поверхности мембраны гепатоцитов и является как интрацеллюлярным, так и парацеллюлярным процессом. В отличие от гломерулярной фильтрации в почках, которая протекает пассивно под действием гидростатических сил, в процессе обра­зования желчи происходит активный перенос органических и неорганических ком­понентов в просвет канальцев и пассивный транспорт воды. Таким образом, про­цессы секреции желчи сходны с процессами секреции в ацинусах поджелудочной железы, эпителии почечных канальцев. Образование канальцевой желчи можно раз­делить на два типа (рис. 7-5): (1) желчеобразование, зависимое от секреции желч­ных кислот, определяемое как отношение количества выделившейся в канальцы желчи к количеству секретируемых солей желчных кислот; (2) желчеобразование, независимое от секреции желчных кислот, которое может быть представлено как активная секреция неорганических электролитов и других веществ и отражено на графике в виде y-пересечения этой линии. Другими словами, связанное с секреци­ей кислот желчеобразование представляет собой скорость потока желчи, завися­щей от наличия в желчных канальцах осмотически активных желчных солей, а не­связанное с секрецией кислот желчеобразование — при отсутствии солей желчных кислот. Отношение скорости образования желчи и образования солей желчных кис­лот имеет нелинейный характер при небольших количествах выделяемой желчи и не может соответствовать линейной зависимости, показанной на Рис. 7-5. Поэтому оба вида желчеобразования должны рассматриваться как взаимосвязанные пока­затели образования желчи.

Нарушение образования желчи называется холестазом. Последовательность возникающих патологических, физиологических и клинических проявлений холе­стаза зависит от вызвавшей его причины. При морфологическом исследовании материала гепатобиопсий желчь выявляется в канальцах перицентральных гепа­тоцитов, отмечается дилатация канальцев, а при исследовании ультраструктуры выявляется снижение количества микроворсинок. Холестаз можно определить как функциональный дефект образования желчи на уровне гепатоцита (внутрипече­ночный холестаз), а также как органические или механические нарушения секре­ции и оттока желчи (внепеченочный холестаз). Наиболее частые причины внутри-и внепеченочного холестаза приведены в табл. 7-2. Существует несколько меха­низмов, играющих важную роль в патогенезе внутрипеченочного холестаза: нару­шение и повреждение функции синусоидальной мембраны; нарушение функций внутриклеточных органелл гепатоцитов; повреждение и нарушение функций ка­нальцевой мембраны. Таким образом, не существует единого механизма холестаза в различных клинических ситуациях, а многочисленность механизмов может при­водить к различным расстройствам. Клинически холестаз характеризуется повышением в крови уровня многих веществ, включая билирубин, соли желчных кис­лот, холестерин, которые в норме секретируются в желчь. При биохимическом ана­лизе крови при холестазе наблюдается непропорциональное повышение активнос­ти щелочной фосфатазы и концентрации билирубина параллельно с изменениями уровня аминотрансфераз, о которых речь пойдет ниже.

Рис.7-5. Схематичное представление компонентов выделения желчи. Жел­чеобразование, связанное с секрецией желчных кислот, желчеобразование, независимое от секреции желчных кислот. (По: Moseley R. H., Bile sec­retion. In: Yamada Т., Alpers D. H., Owyang C., Powell D. W., Silver-stein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 387.)

Таблица 7 — 2. Дифференциальная диагностика при холестатическом синдроме

Внутрипеченочный	Внепеченочный
Острое повреждение печеночных клеток	Холедохолитиаз
Вирусный гепатит	Стриктуры желчных протоков
Алкогольная жировая дистрофия печени/гепатит	Склерозирующий холангит
Холангиокарцинома
Лекарства	Карцинома поджелудочной железы
Хронические повреждения печеночных клеток	Панкреатит (острый, хронический)
Преампулярная карцинома
Первичный билиарный цирроз	Атрезия желчных протоков
Склерозирующий холангит	Кисты холедоха
Лекарства	Другие нарушения
Парентеральное питание
Системная инфекция
Состояние после операции
Доброкачественные обратимые состоя­ния
Другие нарушения

Образование жёлчных камней

Существует два главных вида желчных камней: холестериновые (в США око­ло 80 % всех случаев) и пигментные (табл. 7-3). Пигментные камни, в свою оче­редь, подразделяются на два подтипа: черные и коричневые. Черные, или похожие на ягоды шелковицы, камни состоят в основном из билирубината кальция, их обыч­но находят в желчном пузыре. Коричневые, или землистого оттенка, камни пре­имущественно образуются в желчном протоке и содержат, помимо билирубината кальция, жирные кислоты, формирующиеся под действием бактериальных фос­фолипаз из лецитинов желчи, что отражает их этиологию.

Нарушение состава желчи, образование агрегатов холестерина, дисфункция желчного пузыря служат факторами, способствующими формированию холесте­риновых камней. Нерастворимый в воде холестерин секретируется в просвет ка­нальцев в виде фосфолипидных микровезикул, которые под действием желчных кислот превращаются в смешанные липидные мицеллы. В желчи, насыщенной хо­лестерином, либо при снижении концентрации в ней желчных кислот происходит агрегация холестерина с образованием крупных многослойных структур, в кото­рых моногидраты холестерина кристаллизуются и образуют ядро. Несмотря на то, что высокое содержание холестерина в желчи предрасполагает к образованию кам­ней, все-таки важную роль играют факторы ингибирования агрегации и нуклеации холестерина. Примером тому могут служить больные с высоким содержанием холестерина, но без холестериновых камней в желчи.

Таблица 7-3. классификация желчных камней

	Холестериновые	Пигментные
Черные	Коричневые
Локализация	Желчный пузырь, протоки	Желчный пузырь, протоки	Протоки
Состав	Холестерин	Билирубинат Са2+	Билирубинат Са2+ и свободные жирные кислоты
Этиологические факторы	Возраст	Возраст	Возраст
Раса	Хронический гепатит	Хроническая билиарная инфекция
Чаще у женщин
Ожирение	Цирроз
Быстрое либо длительное похудание		Стаз (застой) желчи
Заболевание терминаль­ной части подвздошной кишки
Лекарства (оральные контрацептивы, кло­фибрат)

С возрастом у больных увеличивается фактор риска образования холестерино­вых камней. Коренные жители Америки (индейцы) более склонны к образованию холестериновых камней, чем жители Кавказа, и в то же время у последних холесте­риновые камни встречаются чаще, чем у чернокожих и выходцев из Азии. Отноше­ние числа женщин к числу мужчин, у которых обнаружены холестериновые камни, составляет 2:1, причем много рожавшие женщины имеют больший риск этого за­болевания, чем нерожавшие. Ожирение сопровождается избыточной секрецией хо­лестерина печенью, что может привести к образованию камней. При болезни Крона и резекции терминальной части подвздошной кишки снижается абсорбция и пул желчных кислот, что также предрасполагает к формированию холестериновых кам­ней. Клофибрат, используемый при лечении гиперхолестеринемии, повышает вы­деление холестерина в желчь и, тем самым, увеличивает риск образования холесте­риновых камней. Кроме того, риск образования холестериновых камней повышает­ся при лечебном применении эстрогенов и гормональных контрацептивов.

Существуют некоторые предполагаемые факторы риска образования пигмент­ных камней. К ним относят: гемолитические состояния с образованием большого количества билирубина, поступающего в печень и выделяющегося в желчь; цирроз печени; пожилой возраст больного; паразитарные заболевания желчных путей; ано­малии развития желчных путей, сопровождающиеся стазом желчи.

Лабораторные тесты

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ — в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышает 10 000 ME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 до 3 000 ME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее — для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5'-нуклеотидазы (5'НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.