Химия и метаболизм андрогенов и близких соединений

Основным гормональным продуктом клеток Лейдига является тестостерон (рис. 9.1.2.), который у человека синтезируется со скоростью 7 мг/сут. В липидных каплях клеток Лейдига хранится основной предшественник тестостерона – эфир холестерола. Семенники вырабатывают и секретируют очень небольшое количество и 5а-дигидротестостерона, но его источником являются клетки Сертоли.

Рис. 9.1.2. Связь тестостерона с другими стероидами.

Кроме тестостерона семенники вырабатывают и секретируют небольшие количества эстрогенов.

Клетки Сертоли, стимулируемые ФСГ, в свою очередь спо­собны образовывать эстрогены из андрогенов в результате ароматазной реакции. Продукция эстрогенов в самих семенниках ингибирует продукцию андрогенов либо аутокринным (клетки Лейдига), либо паракринным (клетки Сертоли-→-клетки Лейдига) путем. Эстрогены, образующиеся в семенниках, могут принимать участие и в торможении секреции гонадотропинов по механизму обратной связи.

Лишь небольшая часть эстрогенов, циркулирующих в крови мужчин, секретируется семенниками. Основное их количество образуется в результате метаболизма андрогенов, попадающих в кровь из семенников и надпочечников. Ароматизация стероидов с образованием эстрогенов обнаружена не только в гонадах, но и в других тканях, в том числе жировой.

Подобно другим жирорастворимым гормонам, тестостерон переносится в крови специальным транспортным белком, синтезируемым в печени, который называют глобулином, связывающим стероидные гормоны, или иногда тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином. Это тот же самый белок, который переносит эстрогены, и связанный с ним стероид биологически неактивен. Сродство тестостерона к связывающему глобулину и альбумину в целом таково, что на долю свободной, или биологически активной, формы гормона приходится менее 3% его общего содержания в крови. Регуляция уровня связывающего глобулина в крови представляет определенный практический интерес, поскольку может иметь место как повышение общего количества переносчика (например, под влиянием эстрогенов), так и его снижение (под влиянием андрогенов).

Механизм действия тестостерона обусловлен его проникновением внутрь клетки, превращением в более активную форму и дальнейшим связыванием с рецепторами ядра и органелл, что приводит к изменению процессов синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Регуляция секреции

Синтез и секреция тестостерона клетками Лейдига стимулируются гипофизарным ЛГ (лютеинизирующим гормоном), который у особей мужского пола иногда обозначают как ГСИК (гормон, стимулирующий интерстициальные клетки). Стимулирующее действие ЛГ на клетки Лейдига можно воспроизвести хорионическим гонадотропином (ХГ). Нейроэндокринная регуляция функций мужских половых желез изображена на рис.9.1.3.

Рис. 9.1.3. Схема нейроэндокринной регуляции процессов размножения у особей мужского пола

(«+» - стимуляция; «-» - торможение).

Гаметогенез, или сперматогенез, контролируется тестостероном и гипофизарным ФСГ. Поскольку для поддержания сперматогенеза требуются высокие локальные концентрации тестостерона на периферии семенных канальцев, в данном случае можно говорить о паракринной функции тестостерона, секретируемого соседними клетками Лейдига. Функционирование протоков, по которым новообразованные сперматозоиды должны пройти в семявыбрасывающий проток, тоже требует высокой концентрации андрогенов.

Функции семенников в различные возрастные периоды

Младенчество

Концентрация тестостерона в периферической крови новорожденных мальчиков выше, чем у девочек. Однако в конце первой недели жизни этот гормон практически не обнаруживается в крови детей обоего пола. С 1 до 4-7 мес. у здоровых мальчиков наблюдается существенное повышение содержания тестостерона, достигающего примерно половины его уровня у взрослых мужчин. В это время высок и уровень ЛГ. В возрасте 6-7 мес. концентрации ЛГ и тестостерон; вновь незначительно падают и не возрастают уже вплоть до пубертатного периода. Повышение уровня гормонов в первое полугодие жизни известно под названием инфантильного выброса тестостерона; его биологическое значение не ясно. Не исключено, что в этот период происходит некий важный импринтинг.

Пубертатный период

С 6-10 лет начинается медленное, но существенное повышение уровней ФСГ и ЛГ, причем увеличение концентрации ФСГ происходит быстрее. Средние размеры семенников несколько возрастают, но концентрация тестостерона в плазме не изменяется. Гонадостат «настроен» таким образом, что обладает крайне высокой чувствительностью к торможению по механизму обратной связи даже очень малыми концентрациями стероидов в крови мальчиков в препубертатном периоде.

В возрасте 10-17 лет содержание ФСГ продолжает медленно увеличиваться и достигает «взрослого» уровня в среднем к 15 годам. Концентрация Л Г в этот период растет быстрее и достигает «взрослой» нормы к 17 годам. Как у юношей, так и у девушек наблюдаются крайне высокие, связанные со сном «всплески» секреции гонадотропинов, которая в дневное время снижается все в большей степени, пока в конце пубертатного периода, оставаясь эпизодической, все же утрачивает цикличность, связанную со сном и бодрствованием, а концентрация гонадотропинов достигает «взрослого» уровня. Связанные со сном всплески секреции гонадотропинов характерны и для других гипофизарных гормонов, чья концентрация в крови подвержена суточным колебаниям. Разница заключается в том, что связанная со сном секреция ГР, АКТГ и ПРЛ (пролактина) сохраняется на протяжении всей жизни, а высокие ночные пики I секреции гонадотропинов после завершения пубертатного периода исчезают.

Примерно за два года до повторной активации системы гипофиз – гонады у лиц обоего пола возрастает секреция андрогенов, вырабатываемых надпочечниками. Значение этого процесса для начала полового созревания неясно.

Итак,последовательность событий, происходящих в начале пубертатного периода у мальчиков такова:

1. Снижение продукции мелатонина эпифизом.

2. Снижение чувствительности гонадостата к торможению по принпипу обратной связи.

3. Повышение секреции ГнРГ: увеличение амплитуды импульсов секреции ЛГ во время сна.

4. Повышение чувствительности клеток гипофиза к ГнРГ.

5. Увеличение отношения ЛГ/ФСГ в ответ на ГнРГ.

6. Повышение чувствительности клеток Лейдига к Л Г: повышение синтеза тестостерона.

7. Прекращение деления, активация клеток Сертоли.

8. Последовательное развитие семенников, появление волос на лобке, увеличение полового члена, снижение тембра голоса, быстрый рост.

9. Стимуляция деления сперматогониев и продукции зрелых сперматозоидов.