Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры

Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во - первых, из – за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически не проницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта способность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во - вторых, двойной слой природных ФЛ представляет жидкую фазу, поэтому параллельно расположенные углеводородные хвосты могут скользить относительно друг друга; это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.

Молекулярные механизмы повреждения клеточных мембран под влиянием алкоголя могут быть представлены следующим образом:

· снижение текучести и повышение проницаемости мембраны;

· нарушение включения гликопротеинов в мембраны;

· нарушение связывания и включения крупных лигандов;

· нарушение функции мембранных ферментов;

· образование аномальных митохондрий;

· изменение антигенных свойств мембраны.

Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны – ФЛ – и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембраны.

Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Присутствие ФЛ необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Наряду с этим ФЛ играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты - аденилатциклаза ( клеточная мембрана) и цитохромоксидаза ( митохондриальная мембрана).

Повреждающий эффект ацетальдегида

Хроническое употребление алкоголя приводит к уменьшению способности митохондрий окислять ацетальдегид. Вследствие этого дальнейшее употребление этанола вызывает увеличение дисбаланса между образованием и деградацией ацетальдегида. Возникает порочный круг с увеличением концентрации ацетальдегида в крови и печени и с еще большим поражением окислительной функции митохондрий. Митохондрии набухают, подавляется окисление жирных кислот, снижается активность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов, угнетается окислительное фосфорилирование.

Ацетальдегид - токсическое вещество. Он связывается с ФЛ, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путем деполимеризации белков. Ацетальдегид резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбуминов, нарушает метаболизм кофакторов ферментов – пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е. Ацетальдегид подавляет секрецию печеночных белков, вследствие связывания с тубулином и нарушения функции микротрубочек цитоскелета, поскольку установлено, что последние участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков. Таким образом, алкоголь вызывает задержку белков и, соответственно, воды в гепатоцитах, что ведет к их набуханию, которое является основной причиной гепатомегалии у больных алкоголизмом.

Активация ацетальдегидом ПСОЛ связана с его взаимодействием с цистеином и/или глутатионом. Это приводит к уменьшению доступности свободного восстановленного глутатиона, основного антитоксического соединения клеток. Нарушение механизма окисления – восстановления глутатиона вызывает накопление свободных радикалов; вследствие этого происходит активация ПСОЛ.

Таким образом, гепатотоксические эффекты ацетальдегида включают:

· усиление ПСОЛ

· связывание с клеточными мембранами

· нарушение митохондриальной цепи переноса электронов

· ингибирование репарации ядра

· нарушение функции микротрубочек

· образование комплексов с белками

· усиление синтеза коллагена

Влияние этанола на метаболизм ксенобиотиков

Механизм влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков включают селективную индукцию специфических типов цитохрома Р450 и конкурентное ингибирование других типов Р450, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков. При злоупотреблении алкоголем наблюдается также селективная индукция глюкуронилтрансфераз и снижение продукции УДФ – глюкуроновой кислоты, стимуляция ацетилирования посредством увеличения концентрации ацетил – КоА в ткани печени. Эти нарушения функционирования МЭОС наряду с повышенной выработкой ацетальдегида способствуют снижению обезвреживающей функции печени по отношению к экдогенным токсинам.

Повышенный оборот и расход глутатиона на дезинтоксикацию ацетальдегида приводит к нарушению механизмов, защищающих печень от повреждающего действия реактивных метаболитов. В частности, усиление под влиянием ацетальдегида ПСОЛ приводит к повышенному расходу адеметионина.

Вследствие неполноценности микросомального аппарата печени проканцерогены превращаются в мутагены.