Роль пероксисом в развитии ожирения

Характеристика пероксисом

Пероксисомы представляют собой круглые или овальные органеллы, находящиеся во всех клетках организма (кроме зрелых эритроцитов); их диаметр 0,2-1,0 микрон. Они имеют матрикс, окруженный одинарной мембраной.

Количество, размеры и форма пероксисом варьируют в разных тканях: больше всего пероксисом в клетках печени и почек, меньше (и меньшего размера) — в клетках кожи и мозга.

В пероксисомах нет своей ДНК (как в митохондриях), и поэтому они не производят, а «импортируют» составляющие их белки - пероксины, вовлеченные в биогенез органелл. Изучены функции 20 пероксинов, в том числе локализованы гены 9 белков.

Белки матрикса и мембраны пероксисом синтезируются на свободных полисомах в цитозоле и

транспортируются пероксисомами, в которых содержатся многочисленные ферменты (не менее 50), представленные в основном оксидазами, использующими кислород для окисления разных субстратов клетки. При этом продуктом восстановления кислорода служит не вода, а перекись водорода, которая окисляет субстраты, например алкоголь. Пероксисомам приписываются анаболическая и катаболическая функции. Их работа (наряду с процессами окисления) направлена на защиту клетки с помощью каталаз от образующегося в ней (в основном в митохондриях) атомарного кислорода.

Ферменты пероксисом также участвуют в биосинтезе эстерифицированных фосфолипидов, окислении глютаровой, L-пипеколиновой и фитановой кислот, D-аминокислот и некоторых фенолов, бета-окислении части длинноцепочечных и всех ОДЦЖК, которые не могут быть окислены в митохондриях (до укорочения длинных цепей), и метаболизме простагландинов и холестерина. Кроме того, имеются все основания считать, что пероксисомы причастны к переработке холестерина в желчные кислоты (например, клофибрат, снижающий его уровень в крови, вызывает значительное увеличение числа пероксисом в печени).

Специфичность функционирования пероксисом проявляется в том, что в них:

• не окисляются короткие, среднецепочечные и большая часть длинноцепочечных жирных кислот — это функция митохондрий;

• ацил-Коа - оксидаза пероксисом переносит электроны непосредственно на кислород, тогда как в митохондриях ацил-Коа - дегидрогеназа переводит ацил-Коа в эноил-Коа, и электроны переносятся на ФАД+;

• ферменты пероксисом и митохондрий кодируются разными генами.

В пероксисомах протекают начальные этапы биосинтеза плазмалогенов (глицеролипидов), содержащих ненасыщенный спирт, соединенный простой эфирной связью с глицерином фосфолипида. Плазмалогены входят в состав 5—20% фосфолипидов клеточных мембран и формируют структуру миелина. Они непосредственно участвуют в активации тромбоцитов, удалении свободных радикалов, переработке холестерина в желчные кислоты и других реакциях.

Роль пероксисом в развитии ожирения

Рецептор PPARα – это один из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor – PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот (ЖК) и их производных, этот лиганд-активируемый фактор транскрипции регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления ЖК и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARα также обладает плейотропным противовоспалительным и антипролиферативным действием, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина (ХС) в макрофагах путем стимуляции выхода ХС из клетки. Эксперименты на клеточных и животных моделях рецептора PPARα помогают объяснить многие клинические эффекты фибратов – синтетических агонистов PPARα, применяемых для лечения дислипидемии и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также их осложнений у пациентов с метаболическим синдромом (МС). И хотя эти доклинические исследования не позволяют прогнозировать все установленные эффекты PPARα у человека, недавно были получены доказательства потенциально нежелательных эффектов активации PPARα, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований. В данном обзоре мы сфокусируемся на механизмах действия PPARα при метаболических расстройствах и связанных с ними сосудистых заболеваниях.

Метаболизм питательных веществ и гомеостаз энергии в организме жестко регулируются эндокринными, паракринными и аутокринными сигналами, которые контролируют экспрессию и активность ключевых метаболических ферментов и транспортных белков путем транскрипционных и посттранскрипционных механизмов. Критическую роль в контроле метаболизма играют медиаторы липидной природы, при этом главными транскрипционными регуляторами метаболизма липидов и углеводов выступают рецепторы PPAR (NR1Cs), представляющие собой один из классов лиганд-активируемых факторов транскрипции. Природными (физиологическими) активаторами этого семейства ядерных рецепторов являются насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные ЖК и их эйкозаноидные производные. Роль рецепторов PPAR в регуляции метаболизма получила более широкое признание после установления того факта, что некоторые гиполипидемические препараты, такие как фибраты и тиазолидиндионы (препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, т.е. сенситайзеры или потенциаторы действия инсулина), являются синтетическими лигандами рецепторов PPARα1,2 и PPARγ,3 соответственно. Всего было обнаружено три изотипа рецепторов PPAR: альфа, бета/дельта и гамма, соответственно, NR1C1, NR1C2 и NR1C3.

Накапливается все больше доказательств участия этих трех изоформ рецептора PPAR в патогенезе сахарного диабета, ожирения, дислипидемии и воспаления. Рецепторы PPARα контролируют метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Рецепторы PPARα влияют на внутриклеточный метаболизм липидов и углеводов посредством прямого контроля транскрипции генов, участвующих в пероксисомном и митохондриальном путях b-окисления ЖК, поступлении ЖК в клетку, а также катаболизме триглицеридов. Кроме того, результаты доклинических исследований свидетельствуют о роли рецепторов PPARα в регуляции массы тела, что указывает на возможности применения агонистов PPARα для лечения ожирения.

Пероксисомные болезни

Пероксисомные болезни обусловлены нарушениями структуры и функционирования пероксисом, т.е. связаны со сложными метаболическими реакциями, в том числе нарушениями транспорта белков через мембраны пероксисом и с работой мембранных рецепторов.

Популяционная частота пероксисомных болезней составляет 1:25-50 тыс.

Известно не менее 17 нозологий. Большинство из них наследуются по аутосомно-рецессивному типу (кроме Х-сцепленной адренолейкодистрофии), и практически все они проявляются в раннем детском возрасте (кроме гипероксалурии I типа и Х-сцепленной адренолейкодистрофии). Примерами наиболее распространенных форм пероксисомных болезней служат: адренолейкодистрофия, ризомиелическая точечная хондродистрофия, синдромы Рефсума и Цельвегера. Для этих заболеваний характерны генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. В частности, продемонстрировано развитие нескольких симптомокомплексов при мутациях в одном и том же гене и развитие одного симптомокомплекса при мутациях в разных генах. Причем в первом случае различия обеспечивались аллельными сериями одного и того же гена или его плейотропным действием, а во втором случае — мутациями в разных генах (аллелях) и генокопированием сходной клинической картины. Например, при ризомиелической точечной хондродисплазии выделены мутации в двух разных генах, хотя наблюдается один и тот же фенотип.

Широко известна морфофункциональная классификация пероксисомных болезней, основанная на двух критериях:

-количество пероксисом в клетках печени (морфологический критерий);

-степень нарушения функций пероксисом (физиологический критерий).

В соответствии с этой классификацией выделяют три группы пероксисомных болезней:

-первая группа отличается значительным снижением количества пероксисом в клетках печени и нарушением в них всех биохимических процессов;

-вторая группа характеризуется нормальным количеством пероксисом в клетках печени и нарушением в них только некоторых биохимических процессов;

- третья группа сопровождается полным подавлением функции пероксисом при нормальном их количестве в клетках печени.

В последние годы произошло уточнение этой классификации, и теперь среди всех пероксисомных болезней выделяют два основных класса:

• Первый класс болезней — это комплексные дефекты или генерализованное нарушение функций (пероксисомы отсутствуют или их число резко снижено). Примеры: болезнь Рефсума новорожденных, неонатальная адренолейкодистрофия, ризомиелическая точечная хондродисплазия, цереброгепаторенальный синдром Цельвегера и цельвегероподобный синдром.

• Второй класс болезней — это болезни, при которых структура пероксисом сохранена, но имеется мутация в гене, контролирующем единичный фермент (наблюдается его дефицит). Примеры: акаталазия, болезнь Рефсума взрослых, гипероксалурия (тип I), гиперпиколовая ацидемия, глютаровая ацидурия (тип III), дефицит би (три) - функционального белка, ди- и тригидроксихолестанемия, псевдонеонатальная адренолейкодистрофия и Х-сцепленная адренолейкодистрофия.

Механизмы патогенеза:

Установлено, что развитие пероксисомных болезней связано с нарушениями:

• окисления ОДЦЖК, пристановой кислоты, ди- и тригидроксихолестановых кислот или окисления метаболитов жирных кислот;

• деградации фитановой и пипеколиновой кислот;

• транспорта белков-пироксинов через мембраны пероксисом и работой их рецепторов;

• синтеза плазмалогенов; при этом токсический эффект от накапливающихся в клетках метаболитов проявляется как атрофия коры надпочечников; демиелинизация белого вещества мозга и суданофильная лейкодистрофия с частичным периваскулярным накоплением лимфоцитов; фиброз печени.

Основные симптомы:

При первом и втором классах пероксисомных болезней у больных наблюдается варьирующая экспрессивность симптомов, что связано с нозологией болезни. Например, тяжело протекает синдром Цельвегера, тогда как легкое течение отмечается при болезни Рефсума новорожденных, а средняя тяжесть болезни наблюдается в случае адренолейкодистрофии.

Клинические различия касаются времени манифестации, тяжести поражения нервной системы и продолжительности жизни.

Большинство пероксисомных болезней (15 из 17 нозологий) имеют выраженную неврологическую симптоматику. Основные симптомы: гепатомегалия, неврологические нарушения (задержка раннего психомоторного развития, мышечная гипотония, нейросенсорное снижение слуха), ретинопатия (дефекты пигментации сетчатки и побледнение дисков зрительных нервов) или катаракта, черепно-лицевой дисморфизм и (иногда) аномалии развития скелета (ризомиелический тип укорочения конечностей).