Генов при научении происходит

Экспрессия «поздних» генов

Как уже упоминалось, многие «ранние» гены кодируют транскрипционные факторы, регулирующие активность наборов эффекторных «поздних» генов.(Поэтому, если долговременные изменения в мозге при формировании памяти действительно инициируются продуктами «ранних» генов, то геномный ответ нервных клеток на обучение должен быть таким же, как и у других клеток на факторы роста — т. е. двухфазным: вначале должна происходить экспрессия ранних генов, а затем активация регулируемых ими генов-мишеней. Еще в 1969 г. предположение о подобной двухстадийной активации генома при научении высказал Э. Глассман: «Можно предположить следующую последовательность химических событий, которые ведут к консолидации долговременной памяти: белок-1 ® РНК ® белок-2... Образование белка-1 основывается на сообщении о том, что у золотых рыбок пуромицин одновременно предотвращает изменения синтеза РНК и нарушает память. Если окажется, что правильны другие объяснения этого феномена, то данный белок можно будет с легкостью исключить из схемы. Пока же соблазнительно предположить, что этот белок является активатором специфических генов, которые кодируют РНК, образующуюся на следующем этане» (Classman, 1969, с. 635).

И действительно, при стимуляции нервной системы транскрипционные факторы, кодируемые «ранними» генами, инициируют «вторую волну» синтеза белка, которая начинается через несколько часов после первоначального воздействия (Анохин, 1997). Так, при исследовании динамики синтеза РНК и белка в гиппокампе крыс после обучения активному избеганию было обнаружено, что увеличение включения радиоактивных предшественников возрастает в течение первого часа после сеанса, потом падает и приблизительно 3 часа находится на контрольном уровне, а затем, на 6-10 часу, вновь существенно возрастает (РоЫе, Matthies, 1974; Ruthrich et al., 1974; Popov et al., 1976). В полном соответствии с этим обстоятельством, введение в мозг ингибитора синтеза белка анизомицина через 3-5 часов после обучения нарушает консолидацию долговременной памяти (Tiunova et al., 1998). При этом сами гены транскрипционных факторов, таких как с-fos и c-jun, во время второй фазы синтеза РНК не экспрессируются (Анохин, 1997).

Какие же эффекторные гены активируются в мозге под воздействием индуцируемых транскрипционных факторов?

В составе второй волны экспрессии генов при

Научении активируются морфорегуляторные

Молекулы

Среди «поздних генов» лучше всего исследованы мишени транскрипционных белков fos/jun, имеющие участки связывания с АР-1 элементами ДНК. АР-1 элемент присутствует в промоторных областях большого числа генов, многие из которых активируются в ответ на разнообразные экстраклеточные воздействия (Sheng, Greenberg, 1990). В число генов, содержащих АР-1 участок, входят, например, гены препроэнкефалина, S-100, нейрофиламентов, тирозингидроксилазы и N-CAM (Prentice et al., 1987; Lindenbaum et al, 1988; Masiakowski, Shooter, 1988; Sonnenberg et al., 1989; Sheng, Greenberg, 1990).

Гены молекул N-CAM (neural cell adhesion molecules), относящиеся к семейству генов молекул клеточной адгезии, представляют в этом отношении особый интерес. Молекулы клеточной адгезии, или «морфорегуляторные молекулы» (Edelman, 1988), экспрессируясь на поверхности клеточных мембран, регулируют агрегацию и дисагрегацию клеток в процессах развития (Edelman, Jones, 1995). Блокада экспрессии или связывания молекул клеточной адгезии ведет к нарушениям морфогенетических паттернов в развитии. Ген N-САМ экспрессируется как в эмбриональном, так и во взрослом мозге. Мыши с направленной мутацией гена N-CAM имеют измененнную морфологию мозга, нарушения поведения и обучения (Tomasievich et al., 1993; Cremer et al., 1995).

Особенно интересно, что функционально активные молекулы клеточной адгезии образуются во время второй волны синтеза белка после обучения (Scholey et al., 1993, Mileusnic et al., 1995). Антитела к молекулам клеточной адгезии способны вызвать у животных амнезию только при введении в течение строго фиксированного критического периода после обучения. Этот период охватывает интервал от 6 до 8 часов после обучения у крыс (Doyle et al., 1992) и от 4 до 6 часов у цыплят (Mileusnic et al., 1995; Scholey et al., 1995), и совпадает со временем, когда после обучения должны активироваться гены-мишени для продуктов ранних генов. В совокупности с тем, что гены N-CAM несут в своих промоторах АР-1 элементы, связывающиеся с транскрипционными факторами семейства fos/jun, это дает основания полагать, что они включаются при обучении в каскад молекулярных событий, индуцируемых «ранними» генами. В результате реактивации во взрослом мозге этих и других контролирующих развитие морфорегуляторных молекул нервные клетки могут прибретать при формировании нового опыта способность к перестройке своих синаптических контактов и специализации относительно вновь образующихся функциональных систем (Rose, 1995; Анохин, 1996, 1997).

20.5. На молекулярно-