Регуляции углеводного обмена. Сахарный диабет

Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений углеводов, поступающих с пищей в виде растительных и животных сахаров – глюкозы, сахарозы, крахмала, гликогена и др. Суточная потребность в них составляет 350-500 г, что определяется 124 г на каждые 1000 ккал рациона, или 50% суточной калорийности. Нарушения катаболизма углеводов могут возникать в результате расстройств

1) пищеварения, т.е. расщепления углеводов (например, мальабсорбция, мальдигестия),

2) всасывания углеводов в ротовой полости и других отделах желудочно-кишечного тракта,

3) межуточного обмена сахаров,

4) образования конечных продуктов превраще­ния углеводов, т.е. воды и углекислого газа.

Нарушения анаболизма сахаров проявляется расстройством синтеза и депонирования гликогена, глюконеогенеза, перехода углеводов в жиры. Таким образом, нарушения углеводного обмена могут наблюдаться на всех этапах превращений сахаров:

1) поступления, 2) расщепления, 3) всасывания, 4) синтеза и ресинтеза, 5) межуточного обмена.

На заключительном этапе превращения моносахаров подобные нарушения сопрягаются с расстройствами гликолиза, тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, о чем говорится в разделе «гипоксия».

На этапе гидролиза полисахаридов нарушения углеводного обмена могут быть обусловлены:

1) заболеваниями слизистой оболочки различных отделов желудочно-кишечного тракта (ротовой полости, тонкой кишки);

2) заболеваниями секреторных органов, т.е. крупных и менее крупных пищеварительных желез:

А) слюнных желез (дефицит альфа-амилазы, мальтазы),

Б) желез слизистой тонкой кишки,

В) поджелудочной железы (дефицит лактазы, сахаразы, мальтазы, амилазы, инвертазы, а также оптимальное значение среды химуса),

Г) печени (формирование слабощелочной среды),

3) нарушениями нейрогуморальной регуляции образования и выделения секретов,

4) врожденными и приобретенными энзимопатиями,

5) голоданием,

6) общими поражениями организма:

А) лихорадка,

Б) перегревание,

В) обезвоживание.

На этапе всасывания моносахаров из желудочно-кишечного тракта патология углеводного обмена может быть связана с такими факторами, как:

1) нарушения нервной регуляции секреторного процесса, в результате чего идет неполное расщепление полисахаров,

2) нарушения эндокринно-гормональной регуляции (изменения секреции инсулина, глюкокортикоидов и других гормонов),

3) врожденных и приобретенных энзимопатий:

А) дефицит гексокиназы – фермента, который обеспечивает процесс фосфорилирования и образование глюкозо-6-фосфата;

Б) фосфорилазы и фосфатазы, которые обеспечивают дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата;

В) отсутствие глюкозо-6-фосфатазы ведет к нарушению превращений молочной кислоты в пировиноградную.

Если инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу, то глюкокортикоиды обладают противоположным действием. Глюкагон и адреналин активируют фосфорилазу печени и мышц (подробнее см. Ниже). Таким образом, нервные и гуморальные механизмы играют едва ли не самую существенную роль в регуляции углеводного обмена уже на этапах образования и всасывания моносахаров. Поэтому следует помнить о тех гормонах, которые принимают участие в регуляции углеводного обмена.

В зависимости от того, как они влияют на содержание глюкозы в крови, их классифицируют на две группы: 1) контринсулярные гормоны, повышающие содержание глюкозы 2) инсулин, снижающий уровень сахара. Инсулин усиливает проницаемость клеточных мембран, способствуя переходу глюкозы в клетки. Внутри клетки инсулин активирует все пути превращения глюкозы: гликолиз, тканевое дыхание, превращение в пентозофосфатном цикле, гликогенез, липогенез. Кроме того, как уже упоминалось, инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу.

К контринсулярным гормонам относят:

1) адреналин, 2) глюкагон, 3) глюкокортикоиды, 4) соматотропный гормон (СТГ), 5) адренокортикотропный гормон (АКТГ), 6) тироксин.

Глюкагон, глюкокортикоиды, тироксин и адреналин активируют фосфорилазу и глюкозо-6-фосфатазу; СТГ и тироксин – инсулиназу; глюкокортикоиды тормозят активность гексокиназы, стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы) из аминокислот и лактата; адреналин и глюкагон стимулируют гликогенолиз. Все отмеченные выше эффекты контринсулярных гормонов, в конечном счете, повышают содержание глюкозы в крови выше 6,66, реально выше 5,55 ммоль/л, вызывая гипергликемию.

После всасывания в кровь из желудочно-кишечного тракта или других источников глюкоза поступает в клетки через специфические рецепторы-переносчики, названные глютами. Сейчас известны 5 глютов, которые транспортирую глюкозу через цитоплазматическую мембрану по градиенту концентрации. Глюты-1 предназначены для поступления глюкозы через эндотелиоциты в мозг, глюты-2 – для поступления глюкозы в кровь из гепатоцитов, энтероцитов и нефроцитов. Глюты-3 обеспечивают транспорт глюкозы нейроны, глюты-4 являются главным транспортером глюкозы в клетки инсулин-зависимых тканей – миоциты, адипоциты, клетки соединительной ткани. Наиболее выражена реакция на инсулин у глют-4. Отметим, что остальные переносчики глюкозы (не глюты) работают по механизму активного транспорта, т.е. против концентрационного градиента.

Гипергликемия (выше 6,1 ммоль/л) является одним из типовых проявлений нарушения углеводного обмена. Чаще всего гипергликемия возникает в результате действия следующих факторов:

1) эндокринная-1 – дефицит инсулина,

2) эндокринная-2 – гиперпродукция всех или отдельных контринсулярных гормонов (например, при гипертиреозе, синдроме или болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, глюкагономе, феохромоцитоме и т.п.),

3) алиментарная гипергликемия,

4) некоторые виды наркоза,

5) стрессорная (например, при эмоциональном напряжении),

6) судорожная форма при эпилептических приступах;

7) возбуждение вегетативных центров головного мозга (например, известный в литературе сахарный укол К. Бернара).

Другим характерным проявлением нарушения углеводного обмена является гипогликемия, т.е. снижение содержания сахара в крови ниже 4,44, реально ниже 3,8 ммоль/л. Гипогликемия встречается реже гипергликемии и наблюдается при действии следующих экзогенных и эндогенных факторов:

1) избыток инсулина – гиперинсулинизм, например, при инсуломе,

2) дефицит контринсулярных гормонов (например, болезни Аддисона),

3) потеря углеводов (гликозурия),

4) углеводное, жировое и белковое голодание,

5) усиленная утилизация углеводов,

6) некоторые типы энзимопатий;

7) гликогенозы и агликогенозы;

8) поражения печени;

9) у новорожденных, особенно при многоплодии;

10) аутоиммунные формы (аутоантитела к инсулиновым рецепторам).

Чаще всего гипергликемия встречается как симптом сахарного диабета.

Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов обмена, и, в первую очередь, обмена углеводов. Сахарный диабет встречается у 4% людей, (в России 1-2%), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше (например, в Финляндии – до 29%, а у американских индейцев пима – до 39%). В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных сахарным диабетом, продолжительность жизни которых укорачивается на треть. По данным статистики, каждый пятый представитель среди пожилых болен сахарным диабетом. Сахарный диабет – третья по частоте причина смерти, ведущая причина слепоты, половина больных сахарным диабетом умирает от хронической почечной недостаточности, 75% – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.

Первое упоминание о болезни, напоминающей сахарный диабет, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». Спустя три года Дж. Бруннер показал, что частичное удаление поджелудочной железы у собак вызывает у них полидипсию. Экспериментальный сахарный диабет был воспроизведен Д. Мерингом и О. Минковским в 1849 г. В 1869 г. П. Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который был представлен скоплениями, в первую очередь, a- (А-), b- (В-) клетками, а также другими клетками, в частности D-клетками. Комплекс всех выше перечисленных клеток, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-2 г. Они локализованы главным образом в теле и хвосте железы. В 1911 г. Скотт, затем Ф. Бантинг и Ч. Бест (1921 г.) установили, что вытяжка из поджелудочной железы купирует симптомы сахарного диабета. В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили инсулин в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии.

Основную массу островков Лангерганса – 70-80% составляют В- или b-клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А- или a-клетки (20-25%), синтезирующие глюкагон, а также D-клетки (продуцируют соматостатин).

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Синтез инсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется запас инсулина в количестве, близком к 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг. В плазме крови инсулин связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белком – С-пептидом. Содержание инсулина в плазме оценивается 400-800 нанограмм на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60%) и почках (15-20%).

В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.

I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина

1. Активация фермента гексокиназы (глюкокиназа), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;

2. Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.

3. Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.

4. Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. Превращение пирувата в фосфоэнолпируват.

5. Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.

6. Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.

II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена.1. Активирует фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.

2. Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.

III. Роль инсулина в регуляции белкового обмена: 1. Усиливает поглощение аминокислот.

2. Стимулирует синтезбелка клетками.

3. Тормозит распад белка.

4. Подавляет окисление аминокислот.

IV. Участие инсулина в регуляции водно-электролитного обмена:

1. Усиливает поглощение мышцами и печенью калия.

2. Снижает экскрецию натрия мочой.

3. Способствует задержке воды в организме.

Не вдеваясь в подробности, отметим, что в настоящее время известны, по крайней мере, 4 механизма реализации внутриклеточных эффектов инсулина:

1. Активация или торможение клеточных ферментов.

2. Активация транспорта глюкозы и аминокислот в клетки.

3. Влияние на синтез РНК и белков.

4. Ингибирование клеточной аденилатциклазы и понижение содержания внутриклеточного цАМФ.

Сам по себе механизм действия инсулина выглядит следующим образом. Инсулин связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней, в первую очередь, инсулин зависимых тканей – печени, мышц, жира, соединительной ткани. На цитоплазматических мембранах вышеперечисленных тканей, как оказалось, таких рецепторов очень много – на каждой клетке от 5000 до 250000, хотя реально функционирует лишь около 10%. После подобного взаимодействия изменяются характеристики цитоплазматических мембран, и облегчается транспорт глюкозы и аминокислот. Одновременно происходит ингибирование аденилатциклазы плазматической мембраны, снижается содержание цАМФ, в результате чего запускается каскад анаболических реакций клетки: гликогенез, синтез белков, жиров и нуклеиновых кислот.

Секреция инсулина стимулируется следующими веществами:

1) глюкоза, 2) аминокислоты, особенно аргинин и лизин, 3) бомбезин, 4) гастрин, 5) панкреазимин, 6) секретин, 7) глюкокортикоиды, 8) глюкагон, 9) адренокортикотропный гормон, 10) соматотропный гормон, 11) b-адреностимуляторы.

Тормозят выработку инсулина (1) гипогликемия, (2) соматостатин, (3) никотиновая кислота, (4) a-адреностимуляторы

Второй гормон поджелудочной железы – глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 3500 D. В чистом виде глюкагон был выделен в 1951 году Геде. Его содержание в крови здоровых людей натощак близко к 75-150 нг/л (активны лишь 40% гормона). На протяжении суток он непрерывно синтезируется a-клетками островков Лангерганса. Секреция глюкагона тормозится глюкозой и соматостатином. Как указывалось, глюкагон стимулирует липолиз, кетогенез, гликогенолиз, глюконеогенез, что ведет к повышению содержания глюкозы в крови. Существенное значение в регуляции гликемии имеет его стимулирующее действие на секрецию инсулина – косвенная стимуляция через гипергликемию и быстрая прямая стимуляция. Гормон разрушается в почках.

Механизм действия глюкагона сводится к активации через специфические рецепторы цитоплазматических мембран аденилатциклазы главным образом печени и последующего повышения содержания цАМФ в клетках. Это и приводит к гипергликемии, липолизу, кетогенезу и некоторым другим эффектам.

Основными проявлениями сахарного диабета являются следующие:

1) гипергликемия (уровень глюкозы в крови выше 6,66 ммоль/л),

2) глюкозурия (содержание глюкозы в моче может достигать 555-666 ммоль/л, за сутки в первичную мочу здоровых людей фильтруется до 150 г глюкозы, больных сахарным диабетом - около 300-600 г, а возможная потеря глюкозы мочой достигает 300 г/сутки),

3) полиурия (суточный диурез выше 2 л, но может достигать и 12 л),

4) полидипсия – жажда (прием жидкости более 2 л в сутки),

5) гиперлактацидемия (содержание лактата в крови более 0,8 ммоль/л, чаще 1,1-1,4 ммоль/л),

6) гиперкетонемия – повышенное содержание в крови кетоновых тел (чаще выше 520 мкмоль/л), кетонурия,

7) липемия (повышенное содержание в крови липидов, чаще выше 8 г/л),

8) быстрое похудание, свойственное больным с инсулин-зависимым сахарным диабетом.

9) понижение толерантности организма к глюкозе, определяемой с помощью нагрузочной пробы глюкозой (75 г глюкозы и стакан воды, далее наличие двукратного превышения содержания глюкозы около 11,1 ммоль/л на протяжении 60-ой, 90-ой и 120-ой минутах определения).

Этиология сахарного диабета. Причиной сахарного диабета является инсулиновая недостаточность. Инсулиновая недостаточность может быть панкреатической, т.е. обусловлена нарушением биосинтеза и выделения инсулина из В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы – так называемый инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), и внепанкреатической, которая может иметь место при нормальном выделении инсулина В-клетками – инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). Наиболее вероятной причиной ИЗСД считается генетическая предрасположенность, которая определяется, как минимум, двумя генами в шестой хромосоме. Однако, как стало сейчас известно, около 20 хромосомных участков, проявляющих признаки положительной сцепленности с заболеванием, имеют значение в развитии сахарного диабета. Их связывают с генами 2, 6, 10, 11, 14, 15, и 18 хромосом.

Генетическая предрасположенность к ИЗСД ассоциируется с определенными антигенами лейкоцитов (система HLA). Так, распространенность антигена B₈ и B₁₅ среди больных ИЗСД составляет 49 и 21%, среди здоровых – 31 и 10%, соответственно. Поэтому наличие у людей гаплоидов B₈ или B₁₅ увеличивает риск заболеть ИЗСД в 2-3 раза, а их сочетание, т.е. В₈ + B₁₅ – на один порядок (так называемые маркеры сахарного диабета). Однако среди системы HLA есть антигены, которые оказывают противоположное действие, препятствуя возникновению ИЗСД. Так, гаплотип В₇ обнаружен среди 13% больных, а среди здоровых – в 27% случаев. Относительный риск заболеть ИЗСД у носителей В₇ в 14,5 раза ниже, чем лиц, у которых он отсутствует. Лейкоцитарные антигены гистосовместимости определяют иммунологический характер ответа организма на различные антигены и непосредственного отношения к углеводному обмену не имеют. Таким образом, HLA-фенотип при ИЗСД является генетической детерминантой, определяющей чувствительность В-клеток поджелудочной железы к вирусным и другим антигенам и отражает характер иммунологического ответа организма.

Помимо наследственной предрасположенности этиологическими факторами сахарного диабета являются поражения самой поджелудочной железы. Известно, что большая часть из общего количества островков Лангерганса (а их чуть больше 1 млн.) приходится на хвостовую часть и тело железы. Поэтому травмы, нарушения кровообращения, инфекции и интоксикации именно этой части поджелудочной железы приводят к развитию сахарного диабета.

Согласно современным представлениям, наиважнейшим диабетогенным фактором риска является аутоиммунный процесс. В результате иммунологических реакций образуются антитела (иммуноглобулины) и сенсибилизированные Т-лимфоциты против b-клеток островкового аппарата и инсулина, что подтверждается наличием в островках особых морфологически выраженных проявлений очагов воспаления, получивших наименование инсулитов. Повреждающим эффектом обладают моноциты, макрофаги, Т-цитотоксические лимфоциты, NK-клетки, антитела (главным образом Ig G-класса), а также цитокины – инерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a, g-интерферон. В 80-100% случаев у больных сахарным диабетом находят проявления гиперчувствительности немедленного и/или замедленного типов.

В качестве этиологического фактора ИЗСД могут выступать вирусные инфекции, поражающие В-клетки островков. Особое значение придается вирусам кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы, не Коксаки, инфекционного мононуклеоза, гепатита, цитомегаловируса, реовирусы, энтеровирусы, вирус Эпштейна-Барр. Инсулиты обнаруживаются не только при аутоаллергических заболеваниях, но и при вирусных инфекциях, которые инициируют образование в организме больных сахарным диабетом неоантигенов (вторичных аутоантигенов). Высвобождающиеся в процессе аллергических реакций из макрофагов и лимфоцитах интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a, g-интерферон и другие медиаторы аллергии обладают по отношению к b-клеткам цитотоксическим, антипролиферативным и антисекреторным действиями. В результате длительного деструктивного процесса к моменту развернутой клинической картины сахарного диабета 85-95% всех b-клеток уже разрушены, что приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.

Альтернативным фактором риска сахарного диабета может быть действие токсических для В-клеток веществ, так называемых химических диабетогенов. Так, экспериментальный сахарный диабет можно вызвать введением в организм аллоксана (аллоксановый диабет), дитизона, стрептозотоцина, нитрозаминов, нитрозомочевины. Химическими диабетогенами являются мочевая кислота, лекарственный препарат пентамидин, средство для борьбы с грызунами вакор, продукты, содержащие пищевые цианиды (африканский корнеплод кассава, которым питается около 400 млн. аборигенов). В последнее время внимание исследователей привлекают химические диабетогенные потенции белка коровьего молока – бычьего сывороточного альбумина. В эксперименте использовалось также удаление большей части поджелудочной железы (Меринг и Минковский), выключение В-клеток с помощью антител к ним или инсулину, избыточное введение контринсулярных гормонов.

К факторам риска следует отнести и чрезмерное употребление в пищу углеводов и жиров, что может со временем привести к перенапряжению и истощению функций В-клеток островков Лангерганса, а также психические травмы (например, сахарный диабет «биржевиков»). Отмечена зависимость сахарного диабета от массы тела новорожденного – чем выше вес младенца, тем чаще в постнатальном периоде развивается сахарный диабет. Вскармливание грудных детей не кипяченым коровьим молоком, содержащим сывороточный бычий альбумин (фактор СБА) также ведет к сахарному диабету. Тем не менее, многие из вышеперечисленных факторов действуют на фоне наследственной предрасположенности, связь которой весьма высока (до 50% для ИЗСД и до 100% ИНСД).

Патогенез сахарного диабета. Поскольку существует два типа сахарного диабета – ИЗСД и ИНСД следует рассматривать патогенез для каждого из них отдельно. ИНСД – это семейное заболевание, где фактором риска, влияющим на формирование заболевания, является ожирение, но в отличие от ИЗСД здесь нет генетических маркеров. Патогенез ИНСД связывают с тремя механизмами, выявляющимися в той или иной степени у каждого больного:

1) недостаточная секреция инсулина для утилизации глюкозы, особенно в течение первого часа после ее поступления из-за снижения чувствительности глюкорецепторов В-клеток островков к глюкозо-стимулу;

2) инсулинорезистентность вследствие аномалий молекулы инсулина, связывания инсулина циркулирующими в крови антителами к нему, наличием антител к инсулиновым рецепторам в клетках, уменьшением их числа и т.п.;

3) усиленным образованием глюкозы печенью на протяжении полных суток, тогда как в норме синтез глюкозы происходит только днем.

Патогенез ИЗСД, так или иначе, связан с деструкцией и снижением числа активных β-клеток, резким уменьшением количества вырабатываемого инсулина, что приводит к абсолютному его дефициту. Хорошо известно, что по мере развития болезни до клинически выраженных форм диабета масса поджелудочной железы может уменьшиться в два раза, вес островков – в 3,3 раза, а количество В-клеток – в 850 (!) раз. В результате дефицита инсулина нарушаются углеводный, жировой, белковый, водно-минеральный обмен, а также кислотно-щелочное равновесие.

Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете связано, в первую очередь, с угнетением активности фермента гексокиназы в инсулинзависимых тканях – печени, мышцах, жировой и соединительной ткани, а также нарушением проницаемости клеточных мембран. Дефицит глюкозо-6-фосфата в печени компенсируется образованием его в процессе глюконеогенеза, а повышение активности фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы печени способствует усиленному образованию глюкозы и тормозит синтез гликогена. В свою очередь, из-за повышенного уровня в крови контринсулярных гормонов, в частности глюкокортикоидов, активируются глюконеогенез и гликогенолиз, что ведет к гипергликемии. Таким образом, связанная с дефицитом инсулина гипергликемия обусловлена несколькими факторами:

1) затруднением перехода глюкозы из плазмы в клетку через транспортеры – глюты, особенно глют-4, локализованные в цитоплазматических мембранах и дальнейшая ее утилизация (особенно инсулин зависимыми тканями – мышцами, жировой тканью, где преимущественно находятся эти траспортеры);

2) сниженной активностью гексокиназы клеток и ограничением вследствие этого превращения глюкозы по всем известным метаболическим путям;

3) активацией процессов распада гликогена (гликогенолиз);

4) образованием глюкозы из аминокислот, глицерина и жирных кислот и продуктов распада углеводов – лактата и пирувата (глюконеогенез);

5) торможением образования гликогена из глюкозы (гликогенез);

6) усиленной продукцией глюкозы печенью (так, у здорового человека ночью глюкоза печенью не вырабатывается, а у больных синтез глюкозы идет в течение суток постоянно, причем ночью он усилен, особенно ближе к утренним часам);

7) ослабленным липогенезом и усиленным липолизом с последующим превращением жиров в сахара;

8) угнетением пентозофосфатного пути превращения глюкозы и образования НАДФ⁺.

К тому же усиливается превращение глюкозы по альтернативным инсулин независимым путям, например, сорбитоловому, в результате чего в ор­ганизме накапливаются соответствующие продукты распада глюкозы: сорбитол и фруктоза, которые вследствие избыточного образования могут откладываться в таких тканях, как хрусталик, эндотелий сосудов, нервной системе.

Нарушения перехода и последующего превращения глюкозы в тканях приводит не только к гипергликемии, но и гиперлактацидемии – повышенному содержанию молочной кислоты в крови (норма 1,1-1,2 ммоль/л). Образовавшаяся вследствие нарушения аэробного окисления глюкозы молочная кислота, особенно в больших количествах, поступает в кровь из работающих мышц, селезенки, почек и легких и не успевает ресинтезироваться в гликоген печенью.

Инсулиновая недостаточность, гипергликемия и последующее изменение активности ферментов в почках (угнетение активности гексокиназы, повышение активности фосфатазы) нарушают нормальные процессы обратного всасывания глюкозы из первичной мочи, концентрация которой прогрессивно увеличивается по мере нарастания гипергликемии. Гипергликемия сопровождается повышением осмотического давления крови и переходом жидкости в кровь из тканей, что ведет к дегидратации последних. В результате обезвоживания тканей, гиперосмолярности крови возникает жажда – полидипсия. Определенный вклад в развитие полидипсии вносит полиурия.

Сам по себе патогенез полиурии связан, во-первых, с глюкозурией (содержащаяся в конечной моче глюкоза удерживает около себя воду), во-вторых, с дополнительным выведением с мочой электролитов (Na⁺ и K⁺, так называемый осмотический диурез), аминокислот и кетоновых тел. Кроме того, важным звеном патогенеза полиурии является полидипсия.

Нарушение жирового обмена. Чаще всего нарушение жирового обмена происходит вторично вследствие первичного расстройства углеводного обмена. Проявлениями нарушения жирового обмена являются:

1) гиперлипемия (содержание липидов в плазме выше 8 г/л, норма 4-8);

2) гиперкетонемия (содержание кетоновых тел в плазме выше 30 мг/л);

3) гиперхолестеринемия (более 7,5 ммоль/л, норма 4,2-7,5);

4) гиперфосфолипидемия (более 3,5 ммоль/л, норма 2,0-3,5);

5) повышение содержания неэстерифицированных жирных кислот (более 0,8 ммоль/л);

6) увеличение содержания триглицеридов – триглицеридемия (более 1,9 ммоль/л, норма 0,1-1,9);

7) увеличение содержания липопротеидов (более 8,6 г/л, норма 3,8-8,6).

Перечисленные показатели измененного жирового обмена при сахарном диабете обусловлены не только дефицитом инсулина, но и избытком контринсулярных гормонов, а также отсутствием липокаина. Гиперлипемия в отсутствии липокаина может приводить к жировой инфильтрации печени, чему способствуют

1) обеднение печени гликогеном;

2) дефицит липотропных факторов, включая липокаин;

3) жировая диета;

4) избыток СТГ;

5) инфекции и интоксикации.

Эти же факторы приводят к кетозу, однако, непосредственными причинами кетоза являются следующие:

1) усиленный распад неэстерифицированных жирных кислот в печени;

2) нарушение ресинтеза ацетоуксусной кислоты в высшие жирные кислоты;

3) недостаточное окисление ацетоуксусной кислоты в цикле Кребса;

4) повышенное образование ацетоуксусной кислоты в печени.

Вышеописанные изменения жирового обмена ведут к ускорению развития атеросклероза.

Нарушение белкового обмена. Эти нарушения касаются усиленного распада протеидов и ослабления синтеза белка. Торможение синтеза белка является предпосылкой образования из их компонентов углеводов – глюконеогенез, который стимулируется под влиянием глюкокортикоидов и АКТГ. Нарушается белковый состав плазмы:

1) снижается содержание альбуминов,

2) растет концентрация глобулинов,

3) повышается уровень альфа-2-гликопротеидов.

Усиление глюконеогенеза сопровождается повышенным образованием свободных аминокислот, аммиака, мочевины и других продуктов распада белка, что ведет к гиперазотемии и гиперазотурии. Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков (например, альбумина, гемоглобина, белков базальной мембраны сосудов и т.д.), повышение иммуногенности, что играет важную роль в патогенезе микроангиопатий. Так, в крови здоровых людей содержится несколько разновидностей гемоглобина А (Hb_1A, Hb_1B, Hb_1C), которые на конце b-цепи содержат глюкозу или глюкозо-6-фосфат. В норме содержание таких гликозилированных гемоглобинов колеблется в пределах 4-6%, а у больных сахарным диабетом – 10-15%.

Концентрация гликозилированных гемоглобинов соответствует не уровню глюкозы в крови в момент взятия пробы, а его усредненному значению за предшествующий 4-6 недельный период. Нарушение белкового обмена сопровождается снижением продукции защитных белков, что объясняет склонность больных сахарным диабетом к привходящей инфекции. Наиболее частыми осложнениями сахарного диабета являются:

1) трофические кожные расстройства;

2) интеркуррентные инфекции;

3) сосудистые расстройства – атеросклероз, инфаркты миокарда, инсульты и другие,

4) диабетические ретинопатия,

5) нефропатия,

6) нейропатия.

Наиболее грозным осложнением сахарного диабета, представляющим угрозу жизни, является кома. Для сахарного диабета характерны три типа комы:

1) кетоацидотическая,

2) гиперлактацидемическая,

3) гиперосмолярная.

Для купирования коматозного состояния используют введение инсулина, передозировка которого может вызвать гипогликемическое состояние с последующим переходом в гипогликемическую кому. В патогенезе кетоацидотической комы имеют значение следующие факторы:

1) дефицит инсулина,

2) гиперпродукция контринсулярных гормонов, особенно глюкагона,

3) прогрессирующая гипергликемия (из-за глюконеогенеза, гликогенолиза, нарушения утилизации глюкозы),

4) гиперосмолярность крови (что вызывает переход жидкости из тканей в кровь и формирует дегидратацию тканей),

5) полиурия с высокой осмолярностью мочи (что ведет к потере жидкости, электролитов, гиповолемии с последующим снижением артериального давления),

6) прогрессирующее нарушение жирового обмена (гиперлипидемия, кетоз),

7) кетоз сменяется кетоацидозом и далее метаболическим ацидозом. Таким образом, кетоацидотическая кома является результатом:

1) отравления организма и ЦНС кетоновыми телами,

2) обезвоживания,

3) метаболического ацидоза.

В патогенезе гиперосмолярной комы, которая встречается в 10 раз реже кетоацидотической, имеют значения следующие факторы:

1) дефицит инсулина,

2) резко выраженная гипергликемия (до 55,5-111 ммоль/л),

3) гиперосмолярность крови (за счет гипергликемии и гипернатриемии),

4) дегидратация тканей,

5) отсутствие кетоацидоза,

6) гиповолемия,

7) осмотический диурез и прогрессирующая потеря электролитов.

В патогенезе гиперлактацидемической комы имеют значение следующие факторы:

1) дефицит инсулина,

2) гиперпродукция контринсулярных гормонов (СТГ, глюкагона и других),

3) накопление пировиноградной кислоты и переход ее в молочную – гиперлактацидемия,

4) невысокая гипергликемия,

5) метаболический ацидоз за счет гиперлактацидемии,

6) отсутствие гиперкетонемии и кетонурии.

Гипогликемическая кома. В патогенезе гипогликемической комы имеет значение предшествующее гипогликемическое состояние (содержание глюкозы в крови ниже 4,44 ммоль/л) с характерной симптоматикой. Важное значение приобретает передозировка инсулина, ведущая к гипогликемии (ниже 2,22 ммоль/л); гипогликемия приводит к нарушению энергетического обмена мозга и, в первую очередь, нейронов коры больших полушарий. В дальнейшем появляются функциональные нарушения ЦНС, а также развиваются компенсаторные реакции в виде активации симпатоадреналовой системы, выброса АКТГ и других контринсулярных гормонов, развития судорог и других. Немаловажное значение в патогенезе приобретают падение осмотического давления крови, а также спазм сосудов головного мозга.