Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA
Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и
Принципы терапии
Д. Скайлер
I. Определение.Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная
разрушением бетаклеток
островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом
сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не
получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило,
инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название:
ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый
сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.
II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета
А. Генетическая предрасположенностьк инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими
генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6й
хромосомы.
Б. Главное звено патогенеза — разрушение бетаклеток.
В большинстве случаев это разрушение имеет
аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бетаклеток.
Как правило, разрушение бетаклеток
происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается
нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным
диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета.Когда погибает 80—95% бетаклеток,
возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает
клинический периодболезни.
В. Вирусные инфекциимогут индуцировать аутоиммунную реакцию против бетаклеток
у лиц с генетической
предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.
Г.Известны токсические вещества,избирательно поражающие бетаклетки
и индуцирующие аутоиммунную
реакцию.
III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета
А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету
1.Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у
двуяйцовых.
2.У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен.
Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных
братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных
инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.
3.Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого
близнеца достигает 30—50%.
4.Существуют аллели генов HLADR,
DQ
и DP,
обусловливающие предрасположенность или резистентность к
инсулинозависимому сахарному диабету.
5.Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не
относящихся к области HLA.
Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA
1.У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.
2.Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных
этнических группах.
а.У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLADR3
и DR4,
причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLADR3/
DR4. Генотип HLADR3/
DR4 обнаруживается у
40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных
инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLADR3,
DR4
либо DR3/
DR4. Напротив, аллели HLADR2
и DR5
редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.
б.Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена
HLADQB1.
Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к
инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4)
повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.
в.Аутоиммунная реакция против бетаклеток
может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA
класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLADQB1.
Показано, что у носителей аллелей
DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного
диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск
инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.
3.Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLADQ
влияют на
восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся
роли гликопротеида DQбета1.
а.Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов
лимфоцитам CD4 (Tхелперам).
Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке
связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты —
валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится
слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.
б.Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II,
обладающие слишком низким сродством к антигенам бетаклеток.
В таких случаях не формируется толерантность к
этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.
В. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом.За последние 5 лет обнаружено
несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены
располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом,
содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными
локусами.Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные
варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами
молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:
1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1(6p21) — это часть области HLA. Локус
инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLADP,
DQ
и DR;
гены TAP и LMP (контролирующие
процессинг антигенов в антигенпредставляющих
клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.
2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2(11p15) — это промоторная область гена инсулина.
3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12(2q) содержит ген CTLA4
(белка, активирующего
цитотоксические Tлимфоциты).
Г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета.Варианты или
комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются