Современные представления о принципе Дейла.

Дейл (1875-1968) – английский физиолог, в 1914 г. им было выделено вещество ацетилхолин, позже, уже в тридцатые годы он вместе со своими сотрудниками показал, что ацетилхолин является нейромедиатором в нервно-мышечном синапсе. Полученные данные позволили Дейлу сформулировать предположение о том, что поскольку каждый нейрон представляет собой единую метаболическую систему то, следовательно, во всех его пресинаптических окончаниях должен высвобождаться один и тот же медиатор. Это предположение и было названо принципом Дейла. Однако, в последние годы получены данные, убедительно свидетельствующие о совместимости нейроактивных веществ в одном нейроне, о возможности синтеза, транспорта и выведения одним и тем же нейроном нескольких разных нейроактивных в-в, в том числе и нейромедиаторов.

В современном звучании его можно сформулировать как положение о метаболической зависимости аксона и его окончаний от тела клетки. Т. обр. в настоящее время представление о хим. проведении сигналов в нервной клетке основывается на принципе множественности хим. сигналов, это подразумевает, что в индивидуальном нейроне синтезируется более одного медиатора, при этом каждое пресинптическое окончание способно выделить несколько медиаторов , сочетание которых может быть неодинаковым для разных синапсов одного и того же нейрона. Поэтому привычное понятие “один нейрон- один медиатор” следует понимать как условное.

18. Отличие некроза от апоптоза. Роль стволовых клеток и апотоза в индивид. развитии и некоторых нервных заболеваниях.

Некроз (греч. nekros - мертвый) возникает в результате прямого воздействия патогенного фактора (микроорганизм, ишемия и др.), нарушающего целостность мембраны клетки. Это приводит к массивному выбросу индукторов воспаления и к миграции иммунных клеток к очагу поражения. В результате в зоне поврежденной клетки развивается септическое или асептическое (в зависимости от причины) воспаление. При этом происходят характерные изменения как в ядре, так и в цитоплазме. Ядро сморщивается, наблюдается конденсация хроматина (каропикноз), затем он распадается на глыбки (каризрексис) и растворяется (кариолизис). В цитоплазме происходят денатурация и коагуляция белков. Мембранные структуры распадаются. Нарушаются окислительно-восстановительные процессы и синтез АТФ в митохондриях, и вся клетка начинает страдать от нехватки энергии. Постепенно клетка распадается на отдельные глыбки, которые захватываются и поглощаются макрофагами. На месте в прошлом функционально активной клетки формируется соединительная ткань.

Апоптоз (греч. аро - отделение + ptosis - падение) по морфологическим признакам существенно отличается от некроза и имеет ряд специфических особенностей. Факторами, инициирующими апоптоз, являются возрастание экспрессии генов - индукторов апоптоза (или угнетение генов-ингибиторов) либо повышенное поступление кальция внутрь клетки. Клеточная мембрана при этом остается сохранной. Несмотря на внешнюю сохранность мембраны митохондрий, нарушаются окислительно-восстановительные процессы в основном за счет блокирования 1 митохондриального комплекса. Результатом описанных выше процессов является возрастание синтеза протеаз, которые начинают постепенно расщеплять внутриклеточные структуры. От мембраны клетки отщемляются небольшие везикулы, наполненные содержимым цитоплазмы (митохондрий, рибосомы и др.), окруженные мембранным липидным бислоем. Клетка соответственно уменьшается в объеме и сморщивается. Отщепившиеся везикулы поглощаются соседними клетками. Ядро сморщивается на завершающих стадиях процесса, хроматин частично конденсируется, что говорит о сохранной активности ряда участков ДНК. Оставшиеся от клетки элементы фагоцитируются тканевыми макрофагами без развития воспалительной реакции и формирования соединительной ткани.

Основные отличительные черты некроза и апоптоза
Некроз Апоптоз
Имеется внешнее, повреждающее клеточную мембрану воздействие Нет внешнего воздействия, повреждающего клеточную мембрану
Ядро сморщивается, хроматин конденсируется Ядро сморщивается, а хроматин конденсируется лишь на конечных стадиях процесса
Повреждаются внутриклеточные мембранные структуры Не повреждаются внутриклеточные мембранные структуры
Во внеклеточную среду выходят вещества, обусловливающие развитие воспалительной реакции Не развивается воспалительная реакция
Повреждаются митохондрии и нарушается энергообразование Нарушается энергообразование в митохондриях
Клетка разрушается, и ее части поглощаются иммунокомпетентны-ми клетками Элементы цитоплазмы отщепляются в мембранных пузырьках и поглощаются соседними клетками или тканевыми макрофагами
На месте погибшей клетки происходит соединительнотканное за-мещание На месте погибшей клетки не формируется соединительная ткань


Результатом апоптозаявляется постепенное и медленное избавление от "ненужных" в функциональном отношении на данный момент клеток. При этом не развивается воспаление и не нарушается нормальное функционирование соседних клеток, а также не происходит соединительнотканного замещения, что позволяет сохранить структуру органа. Функциональные элементы клетки, находящейся в состоянии апоптоза, не разрушаются, а поглощаются другими клетками и могут использоваться дальше. Особенно большую роль апоптоз играет в эмбриогенезе, когда важно постепенно избавляться от выполнивших свою функцию клеток, а активное фагоцитирование с развитием реакции воспаления может нарушить созревание плода.

Среди заболеваний нервной системы особую роль апоптоз играет в развитии церебральных дегенерации. Триггерные факторы апоптоза ЦНС сегодня изучены недостаточно. Предполагаются влияние нейротропных, персистирующих внутриклеточно вирусов; нарушение считывания генетической информации; воздействие индукторов апоптоза. Все эти факторы пока еще не получили достаточного подтверждения.

Общим для всех дегенеративных заболеваний ЦНС является снижение устойчивости нервных клеток к стимуляторам апоптоза - эксайтоаминокислотам, вирусным белкам или ионам кальция (см. выше). Однако цепь событий, приводящих к апоптозу, имеет существенные различия при разных заболеваниях

Болезнь Паркинсона (БП). В патогенезе БП важную роль играет нарушение функции митохондрий за счет блокирования 1 митохондриального комплекса. Результатом этого является снижение содержания в клетках АТФ и последующее уменьшение образования глутатиона - универсального антиоксиданта ЦНС. Следующим этапом патогенеза является окислительный стресс, связанный с накоплением свободных радикалов. В условиях окислительного стресса происходит активация NMDA-рецепторов, приводящая к повышенному входу кальция внутрь клетки и дальнейшему развитию апоптоза; некоторые авторы считают также, что окислительный стресс может дополнительно вызывать экспрессию гена р53 с последующей стимуляцией дегенерации нервных клеток. Процесс избирательно поражает нейроны подкорковых образований мозга, в большей степени стриатума и компактной части черного вещества. Изучение медикаментозной терапии БП с этих позиций показало, что специфическая терапия препаратами леводопы может активировать апоптоз, поскольку усиливает окислительный стресс. Так, при обработке культуры нейронов раствором дофамина в физиологической концентрации (0,1-1 мМ) в течение 24 ч обнаружены признаки, характерные для апоптоза: фрагментация ДНК, дезинтеграция аксонов, сморщивание клеток. Такие же изменения наблюдались и при обработке клеточных культур раствором леводопы. Напротив, применение агонистов дофаминовых рецепторов и блокаторов моноаминоксидазы типа В приводит к увеличению выживаемости культуры стволовых клеток в эксперименте, что предположительно связывают с активацией нейротрофических факторов, ингибирующих апоптоз. W. Tatton сообщает, что нейропротективное действие препаратов - ингибиторов моноаминоксидазы (L-депренил) может также быть результатом возрастания экспрессии генов-ингибиторов апоптоза.

Болезнь Альцгеймера (БА). Патогенез БА до настоящего времени остается невыясненным. Одним из возможных патогенетических механизмов считается внутриклеточное отложение (3-амилоида и предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein - АРР). В первую очередь при этом страдают ацетилхолинергические нейроны базального ядра Мейнерта, результатом чего являются недостаточность холинергических терминалей и дегенерация клеток коры головного мозга, преимущественно теменно-височно-затылочной области.

В нейронах, хронически обрабатываемых раствором, содержащим компоненты амилоида, развиваются изменения, типичные для апоптоза: отпочковывание везикул от мембраны и фрагментация ДНК. Процессы, происходящие в культуре клеток, при этом равнозначны при воздействии как (3-амилоида, так и АРР. Помимо этого, отмечается внутриклеточное отложение амилоида, также препятствующее нормальной жизнедеятельности клетки.

Не исключено, что апоптоз при БА реализуется по механизму ускоренного старения с патологическим накоплением кальция внутри клетки за счет активации NMDA-рецепторов с последующей активацией протеаз и разрушением клеточных структур.

Синдром Дауна (СД). СД, или трисомия хромосомы 21, является одной из наиболее частых генетических причин умственной отсталости. Основными характерными признаками СД служат уменьшенное количество нейронов ЦНС и извращенное дифференцирование нервных клеток. Причины и ход нейродегенеративного процесса при СД до конца не выяснены. Показано, что кортикальные нейроны эмбрионов с трисомией-21 до определенного момента нормально развиваются в культуре, однако потом начинают подвергаться апоптозу. Представляет интерес тот факт, что при СД, как и при БА, отмечаются интрацеллюлярные отложения амилоида в церебральных нейронах, что, возможно, косвенно указывает на сходный патогенез этих заболеваний.

Стволовые клетки

Найдены не только в основных регенерирующих тканях, таких, как эпителий и кровь, но также в статических тканях, таких, как нервная система и печень, где они играют центральную роль в тканевом росте и сохранении. Механизм, с помощью которого стволовые клетки поддерживают популяции высоко дифференцированных короткоживущих клеток, как кажется, включает критический баланс между альтернативными путями (судьбами): дочерние клетки либо сохраняют идентичность стволовых клеток, либо инициируют дифференциацию. Недавние исследования на низших организмах выявили регуляторный механизм ассимитричных клеточных делений стволовых клеток. В этих моделях окружение, вероятно, обеспечивает ключевые инструктивные сигналы для выбора судьбы клеток. Наше понимание сейчас распространяется на внутренние механизмы клеточной полярности, которая влияет на ассиметричные деления стволовых клеток/12

Вот, что нашла. Из 1-ой лекции по анатомии.

Хотя сами по себе нервные клетки могут размножаться и восстанавливаться. Например, стволовые клетки. Какое-то количество дендритов не специализируется и в случае необходимости стволовые клетки получают сигнал о необходимости «прийти на помощь», они прибывают на место повреждение и начинают специализироваться. Например, при инсульте значительная часть клеток гибнет, а некоторая восстанавливается из стволовых клеток.

Наши рекомендации