Лекция 1 Фармакокинетика 2010

Фармакология – теоретическая основа терапии

Фармакодинамика – изучает фармакологическое (биологическое) и терапевтическое действие – все то, что ЛС делает с организмом, включая:

* механическое действие

* физиологические эффекты;

* биохимические эффекты;

* побочные эффекты;

* токсические эффекты.

Фармакокинетика– изучает судьбу ЛС в организме – все, что делает организм с ЛС:

* всасывание в системный кровоток с места доставки – первое условие для обеспечения действия ЛС;

* распределение по отсекам (компартментам) тела (жидкостям, органам, тканям, клеткам);

* метаболизм (биотрансформация);

* выведение из организма (процессы элиминации)

Обеспечивая возможность реакции фармакодинамическим процессам.

Перенос лекарств в организме:

1. Всасывание с места доставки.

2. распределение в компартментах тела.

3. Выведение.

Главная трудность – это движение через биологические барьеры – мембраны клеток и структуры, образуемые мембранами.

Движение через биобарьеры осуществляется 4 механизмами:

1. Перенос с потоками воды – водная диффузия;

2. Диффузия в липидах (перенос через мембранные структуры)

3. Активный транспорт – осуществляется редко: для лекарств нет природных переносчиков.

4. Микровизикулярный транспорт (пиноцитоз).

Детерминанты переноса:

· Физикохимические свойства вещества:

* молекулярная масса; /

* полярность; /вплоть до полной блокады

* ионизация; /

* растворимость в липидах и воде. /

· Структура барьеров.

· Интенсивность кровотока: при шоке – нет кровотока в кишечнике – не будет всасываться лекарство введенное через рот – фармакологический эффект будет отсутствовать.

I.Водная диффузия –перенос веществ с потоками воды (фильтрация или диффузия) через межклеточные щели, водные поры, фенестры.

1.Эпителиальные покровы:

o слизистая ЖКТ, полости рта, мочевого пузыря, половых органов и эпидермис кожных покровов– не имеют межклеточных щелей;

* трансэпителиальный перенос лекарства с потоками воды не возможен !!!

* вода транспортируется через эпителий кишечника через мембранные водные поры (образованы белками аквопоринами), которые пропускают только очень небольшие молекулы, сравнимые с молекулами воды – литий, метанол.

2. Капилляры (стенка капилляров):

o эндотелий капилляров везде (кроме мозга и плаценты), имеет межклеточные щели, через которые свободно переносятся с потоками воды ЛВ с молекулярной массой до 20–30 тысяч Дальтон (путем фильтрации и диффузии);

o капилляры мозга не содержат водных пор и не могут пропукать вещества с потоками воды:

* Исключение:гипофиз, эпифиз, хориоидное сплетение, медианное возвышение.

o капилляры плаценты также не имеют водных пор, которые проницаемы для лекарств.

Затрудняют потоки лекарств через капиллярную стенку:

3.Связывание ЛВ с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла в межуточное пространство. Вещества существуют в плазме в двух формах:

▪ свободной;

▪ связанной;

· должна быть свободная форма, именно она будет выходить из крови в межуточное пространство.

Вывод: вещества могут свободно входить и выходить из кровяного русла путем фильтрации и диффузии с потоками воды, везде, кроме мозга и плаценты

II. Диффузия в липидах –основной механизм переноса ЛС через биобарьеры (достигает и мозга и плаценты в обоих направлениях):

· эпителий слизистых оболочек: ЖКТ, бронхиального дерево, половых органов, почечных канальцев - выведение и всасывание;

· эпидермис кожных покровов – всасывание.

· клеточные мембраны внутренних органов и тканей – действие на внутренние мишени;

· ГЭБ и плацента – действие на ЦНС и влияние на плод.

¨ Что заставляет диффундировать:

1. Движущая сила спонтанной диффузии – броуновское движение.

2. Основные условия диффузионного переноса:

а) градиент концентрации (перепад концентрации по обе стороны мембраны);

б)растворимость в липидах (определяется коэффициентом распределения «масло/вода»);

Ограничения: - очень низкая растворимость в воде (препятствует переходу в водную фазу и дальнейшему транспорту веществ).

¨ Скорость диффузии определяется законом ФИКА:

, где

* Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства;

* С₁ - концентрация вещества снаружи мембраны (более высокая);

* С₂ - концентрация вещества изнутри мембраны (более низкая).

* площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия

* коэффициент проницаемости (переноса) – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия.

* толщина – длина пути, по которому идет диффузия

легко диффундируют ® АН;

неполярные соединения® В;

трудно диффундируют ионы А^- и ВН⁺

Всасывание вещества максимально после приема внутрь – когда градиент максимальный, так как вещество одновременно выводиться

Движение через барьеры веществ с переменной ионизацией:

¨ легко переносятся не ионные вещества, трудно ионы.

¨ множество ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, следовательно, их переход зависит от перепадов РН;

¨ вещества с переменной ионизацией – это вещества, перенос которых зависит от рН

¨ Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Гендерсона - Гассельбальха (Henderson-Hasselbach):

,где

рКа – коэффициент ионизации;

рН – рН среды в которой находится ЛС

если рКа= рН, то инозация будет 50%/50%

¨ все зависит от перепадов рКа и рН, диссоциацияидет путем:

· ионизациислабых кислот: НА « А^- + Н⁺;

· протонированияслабых оснований: ВН⁺ « В + Н⁺

вокруг ионов(нерастворимы в липидах)образуется водная оболочка, которая создает барьер для слияния с липидной фазой и ионы не проходят через липидную мембрану: А^- ; ВН⁺.

растворимые в липидахВиАНхорошо диффундируют в липидах, хорошо всасываются, хорошо проходят в клетки, мозг, плаценту.

Влияние рН на ионизацию слабых кислот и оснований: