Методы клинического исследования

«Не множь сущности без необходимости!»

Принцип Оккама

Планирование, проведение и экспертиза научных клинических исследований, в том числе в клинической психологии и психиатрии, предполагает соблюдение и оформление следующих этапов работы:

1) планирование;

2) постановка цели;

3) отбор испытуемых;

4) проведение вмешательства;

5) оценка результатов исследования.

ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, является протокол исследования. В нем формулируется цель исследования, четко обозначается его дизайн, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработки данных. Научный исследователь еще до начала работы должен четко представлять, что и как он будет делать на каждом этапе. Нарушать порядок проведения исследования, зафиксированный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необходимо регистрировать в отчетных документах. Отличительной особенностью исследований в соответствии с принципами доказательной медицины является присутствие четкой, заранее определенной цели исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Варианты цели исследования многочисленны и разнообразны:

· Определение терапевтических эффектов лекарственного средства по сравнению с контрольными испытаниями.

· Оценка побочных эффектов лекарственного средства.

· Изучение критериев качества жизни и оценка стоимости лечения и т. д.

Четкая формулировка цели исследования облегчает задачу выбора дизайна исследования. Дизайн рандомизированного контролируемого испытания может быть различным. Наиболее распространена модель исследования в параллельных группах, когда в результате рандомизации формируются две группы испытуемых или больше, каждая из которых получает лекарство, отличное от других (или плацебо). Факториальный дизайн исследования применяется в тех случаях, когда необходимо исследовать эффективность комбинированной терапии двумя препаратами. При оценке результатов исследования методом двухфакторного дисперсионного анализа появляется возможность определить лечебный эффект каждого препарата в отдельности, а также их взаимодействие друг с другом. Наконец, перекрестная модель исследования предназначена для сравнительного изучения двух методов лечения, причем каждый участник исследования одновременно является контролем для самого себя, так как в процессе исследования "переключается" с одного препарата на другой. Такой подход обычно используется при исследовании небольших выборок испытуемых, так как он позволяет применить статистические методы с более мягкими критериями достоверности. Ограничение данного метода состоит в том, что для многих патологических состояний в психиатрии ликвидационный период слишком продолжительный. Кроме того, могут присутствовать остаточные эффекты предшествовавшего лечения первым препаратом, оказывающие влияние на результаты последующего лечения другим препаратом.

Рандомизированное клиническое испытание всегда является проспективным. При этом возможны следующие варианты контроля:

· плацебо,

· отсутствие лечения,

· другое активное лечение,

· другая доза того же препарата,

· "обычное лечение" (usual care),

· контроль исходного состояния (Baseline measures).

При исследовании новых лекарственных средств наиболее часто применяется плацебо-контроль, поскольку это наиболее методологически корректный метод определения эффективности лекарственного средства или метода лечения. Плацебо (placebo) - это индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля является этичной только в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Другой часто применяемый вариант контроля - так называемый активный контроль (active control or positive control). При этом исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являющимся эффективным относительно исследуемого показателя. Обычно в таких случаях в качестве контроля используют, так называемый, золотой стандарт. Это лекарственное средство, достаточно давно и широко применяемое в клинической практике, эффективность которого хорошо изучена (новый антидепрессант обычно сравнивается с амитриптилином, нейролептик - с галоперидолом и т. д.). Активный контроль применяется в случаях, когда неэтично применять плацебо, а также когда в интересах науки или маркетинга необходимо сравнить эффективность разных препаратов.

ОТБОР ИСПЫТУЕМЫХ

Отбор испытуемых является очень ответственным этапом проведения исследования. Испытуемые - это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить заключения об эффективности и безопасности определенного препарата, исходя из результатов исследования. Группы испытуемых формируются на основе отбора по показателям, которые оказывают или могут оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата. Группы испытуемых формируются с помощью критериев включения и критериев исключения.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ.

Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследований благодаря исключению тех пациентов, у которых действие лекарственного средства может привести к проблемам, связанным со здоровьем. Они также обеспечивают исключение тех факторов, которые могут оказать влияние на результаты исследования. При отборе групп необходимо обеспечить нозологическую определенность и гомогенность групп испытуемых.

Рандомизированные клинические испытания отличаются от других видов клинических исследований формированием основной и контрольной групп методом рандомизации - случайным способом распределения больных в группы. Этот метод позволяет исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования. Для рандомизации в мировой практике обычно используются специальные компьютерные программы, основанные на алгоритме генерации случайных чисел. Менее корректным является случайный выбор испытуемым конверта, в котором имеется записка с указанием в какую из исследуемых групп его следует определить. После уже сделанного частью пациентов выбора шансы попадания следующих больных в опытную и контрольную группы окажутся не совсем одинаковыми. Отсутствие рандомизации приводит к наличию исходных различий между группами испытуемых и делает результаты исследования недостоверными.

Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп применяют методстратификации. Стратификация обеспечивает пропорциональное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения. Так, при отборе участников в исследование эффективности лечения панического расстройства важно учитывать долю больных со сформировавшейся зависимостью от бензодиазепинов или барбитура - содержащих микстур в основной и контрольной группах (наличие зависимости видоизменяет клинику и динамику невроза), соотношение мужчин и женщин (лица разного пола по-разному реагируют на терапию, например, антидепрессантами), распределение по возрастным группам. Тогда как рандомизация призвана нивелировать влияние на результаты эксперимента всех возможных факторов, оставляя лишь возможность случайных различий между группами исследования, стратификация позволяет полностью устранить влияние ограниченного числа факторов. Стратификацию применяют также для повышения репрезентативности выборки, "подгоняя" ее состав в соответствии с популяцией в целом.

Для минимизации осознанной или неосознанной возможности повлиять на результаты исследования со стороны его участников в доказательной медицине применяется метод "ослепления" (blinding). Различают:

· простое слепое (single-blind),

· двойное слепое (double-blind),

· с ослеплением третьих лиц (third party blinding),

· тройное слепое (triple-blind)

· и открытое исследование (open-label).

При простом слепом дизайне исследования больной не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу. При двойном слепом исследовании ни врач, ни больной не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен испытуемому. При двойном слепомисследовании с ослеплением третьих лиц разные исследователи оценивают лечебные и побочные эффекты (с тем, чтобы по характерным побочным эффектам исследователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый). При тройном слепом дизайне не только исследователи, контактирующие с больными, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследования, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых. В случае если два исследуемых препарата или более имеют разные лекарственные формы (например, капсулы и таблетки), применяется так называемая двойная маскировка (double dummy), при которой назначения капсул препарата А одной группе испытуемых сопровождается также назначением им таблеток плацебо, а в другой группе таблетки препарата Б назначаются вместе с капсулами плацебо. Двойные и тройные слепые рандомизированные исследования позволяют исключить влияние осознанных и неосознанных установок и представлений, как больных, так и исследователей об эффективности исследуемых препаратов или методов лечения и получить действительно объективный научно обоснованный результат. Они рассматриваются в доказательной медицине в качестве "золотого стандарта" проведения клинических исследований.

ПРОВЕДЕНИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

При исследовании препарата важно соблюдать принцип монотерапии - необходимо следить, чтобы пациент во время исследования какого-либо лекарственного средства не принимал другие препараты. Когда состояние здоровья пациента требует дополнительных назначений, их количество должно четко фиксироваться.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Эффективность вмешательства должна оцениваться в первую очередь на основании показателей, являющихся "мишенями" для исследуемого метода лечения. Оценку выраженности симптоматики следует проводить с помощью общепризнанных надежных объективных и валидных клинических шкал, опросников и тестов. Главными характеристиками диагностических тестов являются их чувствительность и специфичность. Чувствительность теста определяется как доля лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. Высокочувствительные тесты редко пропускают случаи заболевания и чаще применяются для первичного скрининга. Специфичность диагностического теста - это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без данного заболевания. Высокоспецифичные тесты редко дают ложноположительные результаты, т.е. обладают высокой селективностью. Обычно такие диагностические методы применяют для исключения заболевания у данного пациента.

Очень важным компонентом оценки результатов в клинических исследованиях является объективизация клинических данных с помощью лабораторных методов исследования. Оценка результатов исследования должна проводиться в определенных временных точках. Периодичность измерений зависит от предмета исследования. Некорректным с точки зрения доказательной медицины представляется определение длительности ремиссии на основе катамнестических сведений, собранных спустя длительное время (полгода, год) после завершения лечения на основе информации, полученной от самих больных или их родственников.

Первичные данные, получаемые в ходе исследования, организуются в виде компьютерных баз данных. На этом этапе часто применяется так называемый метод двойного ввода (double entry), когда одни и те же данные параллельно вводят два оператора, периодически осуществляя автоматическое сравнение обоих баз данных при помощи специальных программ для выявления ошибок ввода.

Следование принципам доказательной медицины абсолютно необходимо для интеграции отечественной медицины в мировое медицинское научное сообщество, поскольку большинство научных медицинских журналов и оргкомитетов конференций не принимает к рассмотрению материалы исследований, выполненных без соблюдения данных принципов, а сама доказательная медицина рассматривается в качестве синонима научной медицины.