| Одно и то же вещество в зависимости от дозы, исходного состояния функционирования организма, индивидуальной чувствительности, возраста, пола, биологических ритмов в организме может действовать по-разному. |
| Зависимость от дозы |
| Для некоторых препаратов характерна фазность действия: никотин в малых дозах – N-миметик, в больших дозах – N-блокатор. В 1-й фазе действия –повышение проведения возбуждения в синапсе, во 2-й фазе – паралич работы синапса и проведения нервного импульса. Введение высоких доз ЛС обычно удлиняет их элиминацию: Т1/2 эфедрина при увеличении дозы на 2% увеличивается с 2,52 до 3,67 час. Эффект ЛВ в зависимости от дозы может различаться: снотворные ЛС – седативное, гипотензивное, наркозное действие. |
| Зависимость от химической структуры и свойств ЛВ |
| ЛВ должны иметь такую структуру, которая обеспечит тесный контакт с мишенью (рецептором) – прочные межмолекулярные связи при сближении вещества с рецептором. Необходимо их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Важны степень измельчения и летучести вещества. Фенобарбитал при лечении эпилепсии вызывает сонливость. Дигоксин, морфин вызывают рвоту. Диуретики – гипокалиемию. Симпатолитики – импотенцию. Третичные аммониевые соединения проникают через ГЭБ, а четвертичные – нет (ганглиоблокаторы, N- миметики). Растворимые в липидах – легко всасываются и проникают в мозг. Нерастворимые в воде – оказывают местное действие (анестезин). Добавление Na+ - придает растворимость веществу. И т.д. |
| Зависимость от пола |
| К некоторым веществам (никотин, стрихнин) мужской организм менее чувствителен, чем женский. Некоторые вещества (гексенал) у мужчин выводятся быстрее. У беременных женщин замедлена инактивация антибиотиков, фурадонина (в результате замедленного кровотока в почках). Морфин у женщин чаще вызывает возбуждение, алкоголь – интоксикацию. Антидепрессанты – более эффективны у мужчин. |
| Зависимость от исходного состояния организма |
| При заболеваниях печени нарушается инактивация как эндогенных, так и экзогенных веществ (удлиняется действие барбитуратов, антибиотиков и др.). Острые вирусные поражения печени, цирроз, алкоголизм → нарушение кровотока и функции гепатоцитов, пролонгирование эффектов ЛВ, метаболизирующихся в печени (необходимо ↓ дозу). При заболеваниях почек замедляется экскреция веществ (задерживаются в организме сердечные гликозиды, антибиотики и др.). Необходимо увеличивать интервал между введениями. При заболеваниях сердца снижается перфузия и развивается гипоксия в т.ч. печени и почек (нужны более низкие дозы ЛВ с высокой скоростью метаболизма). Атония ЖКТ или диарея изменяют всасывание ЛВ. Гипоальбуминемия (ожоги, сепсис) → увеличение свободной фракции ЛВ в крови. Некоторые ЛВ оказывают действие только при патологических состояниях: жаропонижающие НПВС – при лихорадке, антиаритмические – при аритмии). При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину, и метаболизм ЛВ, при гипотиреозе – наоборот. При шоке с сужением сосудов не вводить ЛВ п/к (т.к. не всасываются, а по мере нормализации гемодинамики всасываются все ранее введенные п/к вещества → интоксикация). При шизофрении повышена устойчивость к ЛВ, действующим на ЦНС. При истерии – усиление эффектов седативных средств. При беременности, ожирении изменяется фармакокинетика ЛВ. При беременности ↑ уровень прогестерона в плазме → ↓ моторная ф-я ЖКТ → длительная эвакуация из желудка и увеличено время всасывания. в/м всасывание хорошее, т.к. расширены сосуды. ↑ МОС (макс. на 30-34 нед.) на 30%. ↑ Кровоток в почках (а в печени не изменен). ↑ ОЦК на 30%. ↓ Hb в крови. ↓ Концентрация ЛВ в крови. ↑ Кол-во жировой ткани на 4-5кг. ↑ Поглощение липофильных ЛС. ↓ Уровень альбумина до 10г/л в первую половину беременности. ↑ Концентрация несвязанных ЛС. Ускорена элиминация почками, т.к. клиренс креатинина ↑ на 50% (у взрослых 127мл/мин; у стариков не изменен). |
| Зависимость от диеты |
| Жирная пища замедляет эвакуацию из желудка. Са++ в молоке образует хелаты с тетрациклинами и уменьшает их всасывание. Алкоголь, жареное мясо, продукты с высоким содержанием белка индуцируют микросомальные ферменты печени. Пища богатая УВ и бедная белками снижает метаболизм ЛВ. |
| Зависимость от индивидуальной чувствительности к ЛВ |
| При сильном типе нервной системы необходимы большие дозы седативных ЛВ, при слабом типе – седативная доза может быть в 8 раз меньше. Идиосинкразия приобретенная – бромизм, йодизм. Рахит неустраняемый витамином D при гипофосфатемии. Женщины с ІІ группой крови регулярно принимающие стероидные контрацептивы в 3 раза чаще страдают тромбоэмболией, чем лица с І и ІV группами крови. Алкоголь и курение индуцируют метаболизирующие ферменты и у курящих женщин повышена склонность к тромбоэмболиям, осложняющим, действие оральных контрацептивов. |
| Зависимость от биоритмов в организме человека |
| Изучает хронофармакология. В организме человека интенсивность многих процессов подвержена циклическим изменениям. Существуют ритмы разной продолжительности. Циркадные (circa – около, dies – день, лат.) – околосуточные ритмы, колебания биологических процессов в интервале 20-28 час. Циклические изменения в организме сопровождаются изменением активности различных биохимичесих процессов метаболизма и экскреции веществ. Циклические изменения функционирования ЦНС (сон-бодрствование), эндокринной (у женщин), вегетативной системы отражается на деятельности организма больного и его чувствительности к ЛВ. Нитроглицерин более эффективен утром при стенокардии. ГКС эндогенные более активны с 8 до 16 час., а ГКС экзогенные более активны вечером и ночью, когда снижено содержание в крови эндогенных ГКС. Морфин более активен в начале второй половины дня, в связи с суточными колебаниями эндогенных опиопептидов. |
| Зависимость от факторов внешней среды |
| Время года | Атмосферное давление | Температура |
| Действие витаминов наиболее выражено весной, а адаптогенов в oсенне-зимний период. | При низком давлении вещества, увеличивающие гипоксию (производные анилина) могут вызвать метгемоглобинемию. | При высокой температуре плавятся МЛФ. У мышей при 320С увеличивается в 2-6 раз острая токсичность аминазина, элениума. |
| Зависимость от генетических факторов |
| Роль генетических факторов в чувствительности организма к ЛВ изучает фармакогенетика. Генотип определяет генетическую конституцию. Фенотип определяет типичные проявления у индивида (цвет волос). В одном локусе хромосомы ген может быть представлен разными формами аллелями, определяющими вариабельность генетических характеристик. При энзимопатиях, недостаточности ферментных систем в организме возникают количественные и качественные изменения в действии ЛВ. При генетической недостаточности ХЭ плазмы крови увеличивается длительность действия дитилина с 5-7 мин до 6-8 > час. Скорость ацетилирования изониазида, норсульфазола варьирует у людей «быстрых» или «медленных» ацетиляторов. При отсутствии гена, регулирующего синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование, замедляется биотрансформация (изониазида, норсульфазола). У людей- медленных ацетиляторов генетически отсутствует способность вырабатывать N-ацетилтрансферазу, при применении изониазида развиваются нейропатии, гидралазина – системная красная волчанка. При идиосинкразии развивается атипичная реакция (с образованием токсичных метаболитов) на примахин, фурадонин, левомицетин, хинин, НПВС, СА и др. ЛВ у лиц с генетической энзимопатией. |
| Зависимость от возраста |
| У новорожденных и стариков изменено распределение ЛВ в организме – переносимость ЛВ снижена. У детей старшего возраста метаболизм ЛС происходит быстрее чем у взрослых. По мере старения организма усиливаются реакции на стандартные дозы (т.к. уменьшается размер тела, скорость кровотока, концентрация и связывающая способность белков плазмы, почечная фильтрациия, метаболизирующая функция печени и др.). В неонатальном и раннем детском возрасте замедлено всасывание ЛВ в ЖКТ, т.к. замедлена эвакуация из желудка и нерегулярна. Более полное всасывание, т.к. дольше контакт ЛВ со слизистой оболочкой ЖКТ. Кислотность ниже – кислые вещества всасываются медленнее. Полнее всасывание при ректальном введении. в/в лучше, чем в/м и п/к, т.к. неразвиты мышечный и жировой слои. Накожно возможно всасывание, т.к. в коже ребенка больше воды и тоньше роговой слой. Меньше чем у взрослых связывание ЛВ с белками плазмы. Распределение ЛВ у новорожденных зависит от меньшего содержания воды и жира (пересчет дозы на кг массы тела неприемлем). ГЭБ более проницаем. Метаболизм замедлен особенно в первые 2 недели жизни (реакции окисления, восстановления, коньюгации) – «серый синдром». Элиминация почками снижена, т.к. замедлена скорость фильтрации и секреции. В пожилом возрасте чаще развиваются побочные реакции, особенно старше 65 лет, т.к. больше болезней и больше принимают ЛВ. Необходима коррекция дозы. Всасывание ЛВ медленнее, т.к. замедлен кровоток и меньше двигательная активность ЖКТ. Распределение изменено, т.к. меньше масса тела и количество воды. Меньше объем распределения ЛВ водорастворимых, а концентрация в крови больше. Кол-во жировой ткани больше и концентрация жирорастворимых ЛВ в крови меньше, а объем их распределения больше. Концентрация альбуминов в крови меньше, а ЛВ несвязанных в плазме больше. Метаболизм некоторых ЛВ меньше, т.к. меньше кровоток в печени, меньше индукция ферментов печени, ЛВ дольше сохраняются в крови и в больших концентрациях. Клубочковая фильтрация и канальцевая секреция замедлены, т.к. уменьшен кровоток в почках. Высок риск побочных эффектов при введении ЛВ с малой ШТД, экскретируемых почками. Реактивность на ЛВ изменяется с возрастом. ЛВ действуют на ЦНС сильнее и дольше. Уменьшен количество β-АР и реакция на ЛВ. Чаще встречаются ортостатические реакции на гипотензивные ЛВ. Ослаблены рефлекторные реакции. Доза ЛВ должна быть уменьшена на 1/3-1/2. |
| Перинатальная фармакология | Педиатрическая фармакология | Гериатрическая фармакология (geron – старик, iatreia – лечение, греч.) |
| Изучает действие ЛВ на плод от 24 недели беременности до родов и на новорожденного до 4-х недель. У детей 1-го месяца жизни повышена проницаемость ГЭБ, недоразвита ЦНС, замедлены процессы инактивации и экскреции ЛВ. | Изучает особенности действия веществ на детский организм. При дозировании ЛВ детям необходимо пользоваться специальными таблицами, рассчитывать дозу ребенку на кг его массы от адекватной дозы взрослого (25 лет). | Изучает особенности действия и применения ЛВ у лиц пожилого (от 60 лет) и старческого возраста. У таких больных замедлено всасывание ЛВ, инактивация и экскреция ЛВ. Чувствительность к ЛВ в целом повышена. |
