Пути биотрансформации ЛВ в организме

Организм реагирует на ЛВ, как на любые инородные химические вещества, и воздействует на них, приводя к нейтрализации или элиминации в неизменном виде или в виде метаболитов (химически измененные лекарственные вещества).

В неизменном виде из организма выделяются только высоко гидрофилдьные ионизированные соединения и липофильные средства для ингаляционного наркоза (исключение).

Снижение растворимости в жирах

Снижение биологической активности

Если вещество растворимо в жирах, то через 5 часов из организма выводится 50% введенной дозы. Если вещество еще и секретируется почечными канальцами, то время элиминации укорачивается до 1 часа. Если жирорастворимое вещество из канальцев почек диффундирует в кровь, то скорость экскреции половины вещества задерживается до 30 дней. Если препарат к тому же обратимо связывается в тканях, его период полужизни удлиняется до 100 лет. Всё это при условии, что в организме отсутствуют ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества. Эти ферменты появились в организме в процессе эволюции с целью выведения из организма жирорастворимых веществ, поступающих с пищей (УВ, стеролы, алкалоиды).

Это конечный результат метаболизма. Этапы: фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное; фармакологически активное вещество на 1-м этапе превращается в другое активное фещество (кодеин → морфин, диазепам → оксазепам, имизин → дезипрамин); фармакологически неактивное вещество вначале превращается в фармакологически активное (азатиоприн → меркаптопурин); фармакологически активное вещество преобразуется в высокотоксичное вещество (фенацетин – фенетидин); изменение характера действия (ипразид → изониазид).

Фазы метаболизма

Метаболическая трансформация - появление в молекуле химически активного радикала	Коньюгация - соединение ЛВ с полярными (растворимыми в воде) эндогенными молекулами (продуктами промежуточного обмена) с образованием неактивных коньюгатов, элиминируемых почками и с желчью
Превращения веществ при участии НАДФ, О2, цитохромов Р-450. Окисление – микросомальными оксидазами. Восстановление – нитроазоредуктазами. Гидролиз – эстеразами, карбоксилэстеразами, амидазами, фосфатазами.	Биосинтетические процессы с присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. При участии ферментов глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, глутатионил-5-трансферазы, метилтрансферазы, трансацетилазы. Может быть единственным путем превращения ЛВ или следовать за метаболической трансформацией.
Окисление (эфедрин, аминазин) Восстановление (хлоралгидрат, левомицетин) Гидролиз (атропин, новокаинамид)	С глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам) С сульфатами (гепарин, изадрин) С глутатионом (парацетамол, этакриновая кислота) Метилирование (катехоламины, гистамин) Ацетилирование (сульфаниламиды, изониазид)
В результате этих превращений, вещества переходят в более водорастворимые и более полярные метаболиты и коньюгаты, ЛВ обычно теряют свою биологическую активность. Это благоприятствует их дальнейшему превращению и выведению. Т.о., эти процессы лимитируют во времени действие веществ. Метаболизм ЛВ происходит в почках, слизистой оболочке кишечника, легких, коже, печени (ее ферменты локализованы в системе внутриклеточных мембран – эндоплазматическом ретикулуме, который при гомогенизации скручивается в мелкие неплотные образования – микросомы). Есть ферменты в митохондриях и цитозоле. Микросомальные ферменты эндоплазматической сети печени превращают чужеродные для организма липофильные соединения разной структуры в гидрофильные. Немикросомальные ферменты печени, кишечника, плазмы и других тканей инактивируют и гидрофильные вещества. При патологии печени продолжительность действия ЛВ увеличивается, т.к. уменьшается активность микросомальных ферментов. Существуют ЛВ, ингибирующие микросомальные ферменты: аминазин, левомицетин, бутадион, циметидин; и немикросомальные ферменты: ИМАО, АХЭ – они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Метронидазол блокирует метаболизм этанола. Диакарб – карбоангидразы. Это имеет терапевтическое значение (алкоголизм, глаукома). Существуют ЛВ, которые индуцируют (активируют способность синтеза) микросомальные ферменты печени: фенобарбитал, рифампицин – ускоряют метаболизм витаминов (D, Вс), гормонов (половых) и формируют толерантность к ЛВ, метаболизируемым этими ферментами (варфарин, контрацептивы); а так же табачный дым, инсектициды, алкоголь при 2-х недельном применении вызывают гипертрофию эндоплазматического ретикулума печени, активируют механизмы адаптации и снижают эффективность лечения (противоэпилептического), или ускоряют выработку токсичных метаболитов (парацетамола). Глюкуроновая кислота отсутствует у новорожденных детей и возможна тяжелая интоксикация морфином, салицилатами, парацетамолом, левомицетином. Запасы ферментов, образующих сульфаты в организме ограничены. Глутатион – трипептид, связывается с эпоксидами и превращает их в неактивную форму (защита мембран гепатоцитов). Эпоксиды – высокоактивные метаболиты, образуются при окислении ЛВ, могут необратимо связываться ковалентными связями с клеточными мембранами. Ацетил-КоА соединяется с аминогруппами ЛВ и образует полярные ацетильные коньюгаты.