Комбинированное применение лекарственных средств

Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство. На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов.

Цели комбинированной терапии:

1) усиление основного эффекта;

2) ослабление нежелательных эффектов (например, гестагены и эстрогены при изолированном применении могут нарушать развитие слизистой оболочки матки, а при комбинированном применении способствуют ее нормальному росту).

Комбинируемые лекарственные средства могут находится друг с другом в различных взаимоотношениях.

Взаимодействие между лекарствами, проявляющееся изменением фармакодинамики и/или фармакокинетики одного вещества другим, а также химическое или физико-химическое взаимодействие, называется фармакологическим.

Виды фармакологического взаимодействия:

а) фармакокинетическое взаимодействие возникает при всасывании, транспорте, распределении, биотрансформации и элиминации лекарственных средств. Результатом является увеличение или уменьшение концентрации веществ в плазме крови.

б) фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Возникает тогда, когда различные лекарственные вещества оказывают влияние на одну и ту же функцию организма. Например, совместное назначение глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств сопровождается потенцированием их противовоспалительного эффекта, так как они разными путями снижают синтез простагландинов.

в) химическое и физико-химическое взаимодействие, осуществляемое в средах организма.

Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма. Возникает при неправильном изготовлении, хранении лекарственных средств, смешивании их в одном шприце. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими, физико-химическими свойствами лекарственных веществ.

Синергизм - взаимодействие веществ приводящее к усилению конечного эффекта. Синергизм может быть прямым (оба лекарственных вещества действуют на один и тот же биологический субстрат) и непрямым (при различной локализации их действия).

Суммированный синергизм (аддиция) - конечный результат равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст.

Потенцированный синергизм - результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст.

Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарствадействуют на одни и те же рецепторы. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений. Иногда возникает такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов, создавая условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм - это ослабление действия одного препарата другим.

1. Физический антагонизм ведет к снижению всасывания и поступления лекарств в кровь. Например, адсорбенты (активированный уголь, ионообменная смола холестирамин и другие) препятствуют всасыванию в ЖКТ различных лекарственных средств.

2. Химический антагонизм – взаимодействие веденных в организм лекарств в крови с образованием неактивных продуктов. Химические антагонисты является антидотами (противоядиями), например, натрия тиосульфат переводит цианиды в безопасные роданиды и др.

3. Физиологический антагонизм – взаимодействие лекарств с разнонаправленными влияниями на различные рецепторно-эффекторные системы. Физиологический антагонизм, как и синергизм, может быть прямым и непрямым; в свою очередь, прямой антагонизм – конкурентным и неконкурентным.

Антагонизм нередко используется для лечения отравлений, а также для коррекции некоторых побочных эффектов лекарственных средств (например, атропин предупреждает брадикардию, возникающую на фоне некоторых ингаляционных средств для наркоза).

Синерго-антагонизм – усиление одних эффектов комбинируемых лекарственных средств и ослабление других.

Особенности действия лекарственных веществ

при их повторном применении

Сенсибилизация (sensibilis – чувствительный) – повышение чувствительности организма к тому или иному аллергену (в частности – к лекарственному средству) с развитием на него аллергической реакции при его повторном попадании в организм. Такие реакции могут возникать в ответ на введение любого лекарства (чаще развиваются на витамины, антибиотики, ненаркотические анальгетики и другие). Перекрестная сенсибилизация – повышение чувствительности к различным лекарственным средствам, входящим в одну группу.

Кумуляция (cumulatio - скопление, увеличение) - накопление лекарств в организме (материальная кумуляция) или эффектов, вызываемых ими (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция характерна для веществ, которые частично метаболизируются в печени и длительно не выводятся из организма (например, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, бромиды и др.). При функциональной кумуляции действие вещества продолжается даже после его полного выведения из организма (например, после элиминации свинца из организма сохраняется паралич центров продолговатого мозга).Функциональная кумуляция более характерна для сильнодействующих психотропных лекарственных средств.

Привыкание или толерантность (tolerantia - терпение) - снижение фармакологических эффектов, развивающееся в результате повторного применения лекарственных средств (например, снотворных, слабительных препаратов). В основе привыкания лежат как фармакодинамические механизмы (снижение концентрации лекарственного вещества в крови и тканях, снижение чувствительности мишеней к действию лекарственного вещества), так и фармакокинетические механизмы (нарушение всасывания и/или повышение уровня ферментов, метаболизирующих ксенобиотики). В результате возникает необходимость либо повышать дозу лекарственных средств, либо заменять их другими. Если два лекарственных средства действуют на одни и те же рецепторы, то при развитии привыкания к одному из них уменьшается эффективность другого. Это так называемое перекрестное привыкание.

Тахифилаксия (tachys - быстрый, phylaxis - охрана) (очень быстрое привыкание) – значительное ослабление эффекта при введении лекарственного препарата через короткие временные промежутки. Примером может служить применение эфедрина: уже через 20 минут после его повторного введения значительно снижается гипертензивный эффект препарата.

Лекарственная зависимость - непреодолимое желание принять лекарственное средство. Она обычно развивается при применении наркотических анальгетиков, психостимуляторов, барбитуратов и других средств с психостимулирующими свойствами. В результате их приема улучшается самочувствие, исчезает боль, возникает эйфория. Но если лекарство перестает поступать в организм, развивается психоэмоциональный дискомфорт (психическая зависимость), а затем и нарушаются функции многих органов и систем организма (физическая зависимость). Крайняя степень психических и соматических расстройств, возникающая при невозможности приема наркотических средств, называется абстинентным синдромом. Например, морфин на фоне развившейся лекарственной зависимости устраняет боль, угнетает дыхательный центр, а при лишении его появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах, одышка и прочее. После приема наркотического средства абстинентный синдром на некоторое время проходит.

Феномен отмены – недостаточность функции клеток и органов, возникающая после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих данную функцию. Например, длительное применение глюкокортикоидов ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению синтеза адренокортикотропный гормон и атрофии коры надпочечников; быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Феномен отдачи - растормаживание регуляторных процессов, возникающее после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих эти процессы. Например, длительное применение β- адреноблокаторов для лечения стенокардии или артериальной гипертензии ведет к появлению новых β-адренорецепторов; быстрая отмена препарата приведет к резкому обострению заболеваний (тяжелые приступы стенокардии, значительное повышение АД), так как катехоламины норадреналин и адреналин будут возбуждать не только ранее существующие, но и вновь образовавшиеся β-адренорецепторы.

Тесты для определения итогового уровня знаний

1. Наиболее прочной связью между лекарственным средством и рецептором является:

1) ковалентная связь;

2) ионная связь;

3) водородная связь.

2. Концентрация лекарственного средства в крови зависит от:

1) дозы;

2) пути введения;

3) функции печени;

4) функции почек;

5) широты терапевтического действия лекарственного средства.

3. “Мишенями” для действия лекарственных средств являются: