Стабилизирующие вещества (стабилизаторы)
Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии),
![]() |
устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации (схема 5.3).
СХЕМА 5.3. Стабилизирующие вспомогательные вещества
Стабилизаторы
Физико-химических (дисперсных) систем: желатоза, производные МЦ, микробные полисахариды, поливинилпирролидон, бентониты, твин-80 и др. |
Химических веществ: вещества,тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы);
вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (натрия метабисуль-фит, тиомочевина, трилон, Б и др.)
Противомикробные стабилизаторы
(консерванты):
Металлорганические соединения; Органические соединения (спирты, фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла)
Стабилизаторы физико-химических (дисперсных)
системв основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетиче-ским, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабильные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирораствори-
мыми цитостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты.
К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.
Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. Для предотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат) в зависимости от свойств раствора лекарственного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-аце-татные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионо-генные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.
В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления не-
![]() |
больших количеств вспомогательных веществ, называемых антиоксидантами (противоокислителями). Известно множество антиоксидантов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно-способными веществами и вступают во взаимодействие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В качестве АО предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.
По механизму действия АО делят на 3 группы. К первой группе относятся собственно АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилокси-анизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кислота, токоферолы). Вторая группа представлена восстанавливающими АО, имеющими более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем находящиеся в системе окисляющиеся соединения. Окислению последних предшествует окисление восстановителя находящимся в системе кислородом (производные кислоты сернистой, органические соединения серы, кислота аскорбиновая и др.). Третья группа— синергисты АО, собственное антиокислительное действие которых незначительно, однако они способствуют усилению действия других АО, например, образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО (кислоты лимонная и винная, ЭДТА и др.).
В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.
Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты явля-
ются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.
В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол-гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбииовая (0,1—0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопеи приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.
Металлоорганические соединения ртути обладают высокой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. Наиболее часто используют мертиолат (Merthiolatum, Thiomersal), натриевую соль этилтиосалицилата:
COONa S — Hg — C2H5
Мертиолат представляет собой порошок кремового цвета, устойчив на воздухе, разлагается на свету, растворяется в 1 части воды и 8 частях этанола. Мертиолат применяется для консервирования глазных капель (0,005 %), глазных мазей (0,02 %), инъекционных растворов (0,01 %), мазей (0,1 %).
Мертиолат является эффективным консервантом, однако нередко вызывает аллергические реакции при продолжительном применении.
Органические соединения многочисленны. К этой
группе противомикробных стабилизаторов (консерван
тов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты,
сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли
четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.
4—941 97
Из спиртов наиболее часто используются этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.
Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethyli-cus), являясь экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья, в то же время выполняет роль консерванта. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10—12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах в количестве до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект.
Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus ben-zylicus):
![]() |
СН2ОН
Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50 % этанола. Спирт бензиловый в 0,9 % концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2 % — для консервирования 15 % раствора нембутала для инъекций, а также препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.
Эффективным консервантом является хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum):
CI СНз
1 ' 1
CI —С—С —ОН-V2H2O I I CI СНз
Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало растворим в воде (1 : 250), легко растворим в 90/0 этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глицериг—" Хлорбутанолгидрат в 0,5 % концентрации примени для консервирования экстракционных препарат» соков свежих растений, органопрепаратов. За.рубеж
его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами.
Другую группу консервантов — органических соединений представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее старым из них является фенол (Phe-nolum):
U,25—0,5 % растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.
Наиболее часто из производных фенола используется в качестве консерванта хлоркрезол (Clor-cresolum):
он |
CI |
-О-
ci
Хлоркрезол представляет собой бесцветные кристаллы с характерным запахом. Растворим в 250 частях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жирных. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяются для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекционных растворов (0,1 %), мазей (0,1—0,2 %).
Широкое распространение в фармацевтической технологии как консерванты получили органические кислоты: бензойная и сорбиновая. Кислота бензойная (Acidum benzoicum):
СООН
представляет собой кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты
растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Кислота бензойная широко используется как консервант. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахарного и лекарственного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения.
Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорби новая (Acidum sorbicum):
НС — СН
II II
СНз-СН СН-СООН
Кислота сорбиновая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. Она в концентрации до 0,15 % растворима в воде, до 0,2 % — в маслах жирных и минеральных, хорошо растворима в этаноле. Помимо кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.
В настоящее время кислоту сорбиновую синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии пиридина.
Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при значениях рН 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.
Большой интерес представляет использование кислоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты и др.). Ее рекомендуют для консервирования концентрированных растворов натрия бромида, кальция
хлорида, микстуры Павлова. Растворы кислоты сорбиновой (0,2 %) являются эффективными консервантами мазей, особенно эмульсионного типа, и линиментов промышленного производства.
Сложные эфиры парагидроксибензоинои кислоты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в ГФ XI. Наиболее широко используют метиловый и пропиловый эфиры.
Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты:
СОО — СНз |
О
Пропиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum):
О |
COO — C3H5
Эфиры парагидроксибензоинои кислоты представляют собой белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому он чаще применяется в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — 17 раз. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффективна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2 % от массы мази или эмульсии.
Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, галеновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рент-
геноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования мазей и их основ.
Представителями солей четвертичных аммониевых соединений являются бензалкония хлорид, диметил-додецилбензиламмония хлорид. Как антибактериальные вещества значительное распространение получили соли четвертичных аммониевых соединений, относящиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, основным из которых является бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum).
![]() |
СНз I
СшНз7 |
НгС- |
CI, где R от
СНз
Для консервирования лекарственных препаратов наиболее широкое применение нашел бензалкония хлорид — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония. Установлено, что антибактериальная активность бензалкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода.
Бензалкония хлорид представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды. Он сохраняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов и не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллер-гизующего действия. Бензалкония хлорид в концентрации 1:10 000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.
Другим соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественное вещество, синтезированное на кафедре органической
химии I ММИ им. И. М. Сеченова - д и м е т и л-Годецилбензиламмония хлорид (Dime-thyldodecylbenzilammonium chloridum) ДМДБАХ.
![]() |
СГ |
СНз I СНг—С— N —С12Н25
I
СНз
Это — желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. ДМДБАХ в отличие от зарубежного бензалкония хлорида представляет собой индивидуальное вещество.
Изучение отечественного консерванта, проведенное на кафедре аптечной технологии лекарственных форм фармацевтического факультета I ММИ им. И. М Сеченова совместно с сотрудниками Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР, Всесоюзного кож-но-венерологического института им. Короленко и Центральной научно-исследовательской лаборатории им. С. И. Чечулина I ММИ им. И. М. Сеченова, позволило установить преимущество этого вещества по сравнению с зарубежным бензалкония хлоридом (БАХ). ДМДБАХ оказывает быстрое антимикробное действие в 0,01 % концентрации. Гибель микроорганизмов наступает через 15—60 мин, что имеет большое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. По сравнению с зарубежным БАХом ДМДБАХ обладает сильными спороцидными свойствами, он активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей флоры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекарственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, поливинолом и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидрофильными и глазными основами).
Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии, линименты и др.). Особый интерес представляют эфирные
юз
масла, содержащие фенольные соединения, например лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.
В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.
Примеры повышения качества лекарственных препаратов (стабильности) при добавлении консервантов приведены в табл. 5.1.
Таблица 5.1. Сроки использования глазных капель и примочек
Препарат | Капли, сут | Примочки, сут |
Без консерванта С консервантом | 3 30 | Свежеприготовленные 10 |
Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечной заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекарственного препарата.
Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов является весьма актуальным. Нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хранения лекарственных препаратов после вскрытия упаковки при применении лекарственных препаратов в домашних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены. Нестойкость сдерживает процесс сокращения количества лекарственных препаратов индивидуального изготовления и увеличения доли серийного внутриаптечного производства, мешает централизованному изготовлению в крупных аптеках и снабжению ими сельских аптек.
5.3.3. Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы)
С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солю-билизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Физико-химнческие свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств.
В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фене-стерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.
Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол,
S
![]() |
барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.
Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.
Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (противогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном перо-ральном использовании антибиотиков.
Таким образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.