Розробка методу синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду

Представлено результати експериментальних даних сульфохлорування 6-метилурацилу. Підібрано оптимальний режим сульфохлорування. Встановлено вплив домішок неорганічних оксихлоридів та мольного співвідношення крига:оцтова кислота при виділенні, на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Рис 1, Табл. 2, Джер. 7.

Група –N–C=O входить до складу гетерокільця урацилу – однієї з найважливіших природних піримідинових основ, що є складовою частиною багатьох нуклеотидів, нуклеозидів і нуклеїнових кислот. Серед заміщених урацилу, останніми роками привертає увагу 6-метилурацил, який отримують синтетичним шляхом [1]. Серед похідних 6-метилурацилу потенційний інтерес представляють сульфаміди, які мають біологічну активність. Проте, 6-метилурацил-5-сульфохлорид – вихідну речовину для синтезу сульфамідів, отримують лише з невисоким виходом, унаслідок чого сульфаміди 6-метилурацилу до теперішнього часу майже не досліджено.

Процес сульфохлорування 6-метилурацилу, складається з двох взаємозв’язаних стадій:

- реакція сульфохлорування;

- виділення цільового продукту.

В даний час немає методів прямого визначення вмісту сульфохлоридів в реакційній масі без попереднього виділення з розчину хлорсульфонової кислоти. Проте, методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), можна якісно визначити відсутність у системі 6-метилурацилу, тобто встановити факт повної конверсії вихідної речовини. Тому доцільно вивчати обидва процеси одночасно: проводити сульфохлорування до повної конверсії вихідної речовини та вивчати виділення сульфохлориду різними способами.

Традиційний метод виділення сульфохлоридів – це обережне виливання на кригу охолодженої маси після завершення реакції, з подальшою фільтрацією продукту, промивкою і сушкою [1, 2]. Ми встановили, що при такому способі виділення 6-метилурацил-5-сульфохлориду спостерігаються значні втрати. Якщо проводити виділення сульфохлориду з реакційної маси на кригу і дати витримку при 5-10оС, то утворюється гомогенний розчин, з якого після висолювання хлоридом натрію або калію, була виділена з вихідом до 96 % 6-метилурацил-5-сульфокислота (реакція 1), продукт гідролізу 6-метилурацил-5-сульфохлориду.

(1)

Цей факт вказує на те, що 6-метилурацил-5-сульфохлорид є нестійким до гідролізу. Підвищену реакційну здатність можна пояснити впливом атому оксигена 6-метилурацилу, пов'язаного з атомом карбону в положенні 4 за рахунок ефектів анхимерного сприяння (внутрішньомолекулярного каталізу) [3].

Наприклад, утворення циклічного внутрішньомолекулярного комплексу можна представити за рахунок утворення водневих зв'язків з молекулою води, що полегшує подальше внутрішньомолекулярне перегрупування, яке супроводжується відщепленням хлоргідрогену:

Ще один з можливих варіантів активації пов'язаний з таутомерією заміщених 6-метилурацилу за реакцією 2 [4]:

(2)

У єнольній формі в орто-положенні по відношенню до сульфохлоридної групи знаходиться гідроксильна група, яка є одним з найбільш сильних внутрішньомолекулярних каталізаторів, особливо відносно процесів гідролізу [3]. Цей ефект обумовлено зниженням вільної енергії активації за рахунок утворення циклічного перехідного стану [3, 5], який в нашому випадку можна представити наступною формулою:

Для зниження ступеню гідролізу сульфохлоридів нами рекомендовано виділяти 6-метилурацил-5-сульфохлорид на суміш криги та оцтової кислоти. Цей метод доцільно застосувати і при оптимізації стадії виділення для 6-метилурацил-5-сульфохлориду: при виділенні на суміш криги та оцтової кислоти в мольному співвідношенні (1:0,6) (табл. 1) з подальшою фільтрацією і сушкою вихід сульфохлориду вдалося збільшити до 83 %. Тим самим підібрано оптимальний режим виділення, що дозволяє уникнути значних втрат 6-метилурацил-5-сульфохлориду.

Таблиця 1

Вплив мольного співвідношення крига:оцтова кислота при виділенні

на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду

Мольне співвідношення лід:оцтова кислота Вихід, %
6-метилурацил-5-сульфохлориду 6-метилурацил-5-сульфокислоти
1:0 73,0 25,1
1:0,1 74,7 22,4
1:0,2 76,9 19,9
1:0,3 79,1 17,5
1:0,4 80,0 15,1
1:0,5 81,7 14,1
1:0,6 83,1 12,4
1:0,7 83,2 11,8
1:1,0 83,2 11,8

Подальші дослідження сульфохлорування 6-метилурацилу проводили, використовуючи виділення на суміш оцтової кислоти і криги. На першому етапі досліджували вплив температури і тривалості сульфохлорування на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду.

Було встановлено, що 6-метилурацил починає реагувати з хлорсульфоновою кислотою при температурі 30-35оС, але вихід при цьому невеликий. Навіть при нагріванні до 75оС, при повній конверсії 6-метилурацилу (за даними ТШХ) вихід не перевищує 28% (рис. 1, крива 4), що є недостатнім для ефективного синтезу.

Розробка методу синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду - student2.ru

6-метилурацил - 0,06 моль; хлорсульфонова кислота - 0,24 моль; тіонілхлорид - 0,14 моль;у відсутності тіонілхлориду (1-4), у присутності тіонілхлориду (5-9); 45оС (1,5); 55оС (2,6); 65оС (3,7), 75оС (4,8); 85оС (9).

Рис. 1. - Залежність виходу 6-метилурацил-5-сульфохлориду (W %) від часу (t, годин)

Для підвищення виходу сульфохлориду в реакціях сульфохлорування гетероциклічних сполук запропоновано додавати на завершальній стадії процесу неорганічні оксихлориди: сульфурилхлорид, хлорокис фосфору, тіонілхлорид. Було досліджено вплив вказаних домішок на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду при сульфохлоруванні 6-метилурацилу. На відміну від літературних даних [6, 7], добавки оксихлоридів вводили на початку процесу.

Як видно з експериментальних даних таблиці 2, введення SO2Cl2 і POCl3 в кількостях, еквімолярних 6-метилурацилу, не впливає на вихід сульфохлориду.

Таблиця 2

Вплив добавок неорганічних оксихлоридів на вихід

6-метилурацил-5-сульфохлориду через 5 годин при 75оС.

Молярне співвідношення оксихлорид : хлорсульфонова кислота – 1:4.

Добавка Моль оксихлориду на 1 моль 6-метилурацилу Вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду, %
Без добавок -
POCl3 1,0
POCl3 1,5
POCl3 2,0
SO2Cl2 1,0
SO2Cl2 1,5
SO2Cl2 2,0
SOCl2 1,0
SOCl2 1,5
SOCl2 2,0
SOCl2 2,3
SOCl2 2,5
SOCl2 3,5

На відміну від них, добавки тіонілхлориду значно підвищують вихід цільового продукту. Цей ефект спостерігається при молярному співвідношенні SOCl2 – 6-метилурацил від 1:1 до 3,5:1 (табл. 2). Збільшення вказаного відношення від 1,0 до 2,3 значно підвищує вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду, а його зміна від 2,3 до 3,5 на нього впливає не суттєво. Тому відношення SOCl2 – рівне 2,3 рекомендується як оптимальне.

Таким чином проведено комплексне дослідження синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Для зниження ступеню гідролізу сульфохлоридів рекомендовано виділяти 6-метилурацил-5-сульфохлорид на суміш криги та оцтової кислоти в мольному співвідношенні (1:0,6). Досліджено вплив домішок неорганічних оксихлоридів на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Показано, що тільки домішки тіонілхлориду підвищують вихід цільового продукту з 28 до 83%, при оптимальному мольному співідношення SOCl2 : 6-метилурацил – 2,3.

Список літератури:

1. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. / Н.Н. Ворожцов. - М.: Госхимиздат, 1955. – 839 с.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг. - М.: Химия, 1968. – 944 с.

3. Савелова В.А. Механизмы действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ / В.А. Савелова, Н.М. Олейник. – К.: Наукова думка, 1990. – 296 с.

4. Чупахин О.Н. Урацил // Краткая химическая энциклопедия. – М.: Советская энциклопедия, 1967. – Т. 5: – 356 с.

5. Дженкс В. Катализ в химии и энзимологии/ В. Дженкс [пер. с англ.]. – М.: Мир, 1972. – 468 с.

6. Пат. 4316862 США МКИ С07C 143/26. Processes for the preparing of- sulphonic acid chlorides: / W.Schlenk, H.U.Blank, F.Hagendorn, W.Evertz (Germany); Bayer AG – № 141861; заявл. 21.04.1980; Опубл. 23.02.1982.

7. Пат. 5959119 США МКИ С07В 261/10. Processes for preparing 3,5-dimethylizoxazole-4-sulphonyl chloride: / B.Gallenkamp, L.Rohe (Germany); Bayer AG - № 09/175817; заявл. 20.10.1998; Опубл. 28.09.1999.

УДК 542.953.4

Демченко О.А., Белкин Д.И.

Наши рекомендации