Антагонизм и антидотизм
лекарственный вещество взаимодействие фармацевтический
При антагонизме ЛС в результате совместного применения нескольких ЛС ослабляется или блокируется фармакологическое действие одного или нескольких препаратов, входящих в эту комбинацию. Например, при совместном назначении для лечения ИБС органических нитратов и блокаторов В1 - адренорецептора последние, блокируя В1 -рецепторы сердца, препятствуют развитию рефлекторной тахикардии, вызываемой препаратами нитроглицерина.
Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1 = 0,5.
Естественно, что как синергизм, так и антагонизм ЛС могут привести не только к оптимизации терапевтического эффекта, и оказать на организм пациента нежелательное, вредное действие.
Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов петлевых лиуретиков (фуросемид, этакриновая кислота) происходит взаимное усиление их ототоксического побочного действия; при комбинированном использовании антибиотиков группы тетрациклина и антибиотиков-аминогликозидов развивается фармакологический антагонизм, в результате которого нивелируется их противомикробная активность.
Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:
1) Химический антагонизм или антидотизм - химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).
2) Фармакологический (прямой) антагонизм - антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):
А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину ЕMax.
В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.
Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста - он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение ЕMax понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.
Схема 1. Виды антагонизма.
А - конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В - неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С - вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста.
По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.
Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.
| Конкурентный антагонист | Неконкурентный антагонист | |
| Похож по строению на агонист | По строению отличается от агониста | |
| Связывается с активным центром рецептора | Связывается с аллостерическим участком рецептора | |
| Смещает кривую «доза-эффект» вправо | Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали | |
| Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax), который может быть достигнут но при более высокой концентрации. | Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax). | |
| Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста | Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста. | |
| Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста | Эффект антагониста зависит только от его дозы | |
Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.
Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).
3) Физиологический (непрямой) антагонизм - антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.
Побочное и токсическое действие лекарственных веществ. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Токсическое действие лекарственных средств. Тератогенность, эмбриотоксичность. Значение генетических факторов в развитии неблагоприятных эффектов. Идиосинкразия.
Как уже указывалось, в терапевтических дозах лекарственные вещества, помимо основного, могут оказывать и побочное действие. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.
Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого вещества, усиливаются при увеличении дозы, устраняются специфическими антагонистами.
Аллергические реакции неспецифичны (т. е. сходны для разных веществ), не зависят от доз, не устраняются специфическими антагонистами, но устраняются противоаллергическими средствами (см. главу 25).
По тяжести течения аллергические реакции делятся на:
- легкие (кожный зуд, сыпи типа крапивницы);
- средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь);
- тяжелые (анафилактический шок).
Токсическое действие лекарстввозможно при случайном или преднамеренном использовании их в токсических дозах. Токсическое действие прежде всего определяется особенностями химического строения веществ и их органотропностью, т. е. способностью поражать те или иные органы и ткани. Частота и степень проявления токсических эффектов в каждом случае зависят от величины дозы, пути введения и длительности применения лекарственного вещества.
Большинство лекарств обезвреживается в печени и в свою очередь может оказывать на нее токсическое действие, поэтому при назначении ряда лекарств возможны поражения печени.
Большая часть лекарств выделяется из организма почками. Наиболее токсичные из них могут вызывать нарушения функции почек.
Многие лекарства, особенно при длительном их применении, вызывают нарушения системы крови. Эти нарушения могут проявляться в изменении продукции лейкоцитов (например, в форме лейкопении — уменьшения количества лейкоцитов), эритроцитов (анемия) или в изменениях свертывающей системы крови (увеличение или уменьшение свертывания крови).
Возможны также нарушения деятельности ЦНС, пищеварительного тракта и других органов и систем организма.
В последние годы стало известно, что лекарственные вещества, принимаемые людьми, могут оказывать влияние на их потомство. Так, например, приемы некоторых лекарств в начале беременности (особенно в первые 12 нед) могут быть причиной нарушения внутриутробного развития плода и появления врожденных уродств. Такое действие лекарственных веществ получило название — тератогенное (teras — урод; genesis — рождение).
В опытах на животных тератогенное действие было обнаружено у многих хорошо известных лекарственных веществ. В то же время, хотя некоторые из этих препаратов применяют уже десятки лет, у людей не было обнаружено их тератогенного действия. Причины такого различия окончательно не выяснены. Однако в связи с возможностью тератогенного действия в настоящее время не рекомендуется назначать лекарственные вещества в первые месяцы беременности без крайних к тому показаний.
Неблагоприятное действие веществ на эмбрион, не приводящее к появлению уродств, обозначают термином «эмбриотоксическое действие». Например, известно, что у женщин, которые курят во время беременности, рождаются дети с меньшей, чем обычно, массой тела. В данном случае имеет место эмбриотоксическое действие никотина и других веществ, которые содержатся в табачном дыме.
В более поздние сроки беременности (свыше 12 нед) неблагоприятное действие фармакологических веществ на плод, не сопровождающееся возникновением уродств, обозначают как «фетотоксическое действие» (от лат. fetus — плод).
Генетические факторы. Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6–8 ч (в нормальных условиях – 5–7 мин.).
Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин) у лиц с генетической энзимопатией могут вызвать гемолиз. Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием: сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), ненаркотические анальгетики (аспирин, фенацетин).
Идиосинкразия— состояние, при котором возникает необычная (как правило, бурная) реакция на попадание в организм тех или иных веществ, не вызывающих у большинства людей никаких патологических явлений. Чаще всего приступ идиосинкразии вызывают пищевые вещества (рыба, некоторые ягоды, яйца), лекарственные средства (см. Лекарства), химические вещества (бром, йод), пыльца некоторых растений, органические краски и т. д. Приступ идиосинкразии развивается вскоре после попадания в организм вызывающего ее вещества и сопровождается отеком кожи и слизистых оболочек, экземой, крапивницей, насморком, а в более тяжелых случаях одышкой, астматоидным состоянием и желудочно-кишечными расстройствами. Продолжительность приступа от нескольких часов до нескольких дней.
При возникновении приступа идиосинкразии рекомендуется применять антигистаминные средства, например димедрол, пипольфен, супрастин. В дальнейшем следует избегать контакта с веществами, которые могут вызвать идиосинкразию.
Хотя идиосинкразия и считается частным проявлением аллергии (см.), однако обладает целым рядом особенностей, которые противоречат этому предположению. Так, идиосинкразия обычно проявляется при первом же попадании агента в организм, т. е. без предшествующей сенсибилизации организма, не вызывает последующей десенсибилизации и часто возникает под действием веществ небелковой природы и, следовательно, не обладающих антигенными свойствами. Тем не менее на этом основании еще нельзя полностью исключить аллергический характер идиосинкразии, так как возможно, что сенсибилизация к тому или иному агенту либо может быть получена от матери (через плаценту или с молоком), либо может происходить в течение жизни, но ускользнуть от внимания.
12.
Рецепт и его структура. Общие правила составления рецептов. Формы рецептурных бланков. Жидкие, мягкие, твердые лекарственные формы. Лекарственные формы для инъекций. Правила их выписывания в рецептах. Особенности выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.
Структура рецепта имеет несколько составных частей с определенными латинскими названиями.
I. Inscriptio–надпись. В этой части рецепта ставится штамп лечебно-профилактического учреждения, указывается категория рецепта (детский, взрослый), дата его выписки, фамилия, имя, отчество больного, его возраст (для детей и лиц старше 60 лет), фамилия, имя, отчество врача. В случае необходимости здесь делаются указания о срочности отпуска лекарства – Cito! (срочно!), Statim! (немедленно!), и другие обозначения.
II. Invocatio–обращение. Эта часть рецепта включает одно слово – Recipe (Rp.) – возьми, после которого ставится двоеточие (Rp.:).
III. Designatio materiarum или Ordonatio –обозначение веществ, входящих в состав лекарственного препарата. При перечислении каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Названия лекарств с латинским окончанием (-a, -um и т.д.) пишутся в родительном падеже; международные и фирменные названия с окончанием «е» или без окончания в рецепте не склоняются. После названия лекарства указывается его количество.
При сложном составе лекарства первым пишут основное лекарственное вещество – Basis, затем указывают вещества, содействующие основному (вспомогательные) –Adjuvans. В состав рецепта могут входить вещества, исправляющие неприятный вкус или запах лекарства –Corrigens, а также формообразующие вещества –Constituens.
IV. Subscriptio – подпись, где даются указания фармацевту о манипуляциях, которые он должен произвести при приготовлении лекарства: смешай, чтобы образовался порошок (M. f. pulvis); смешай, чтобы образовалась мазь (M. f. unguentum) и т. д. Для средств, подлежащих стерилизации в аптеке, пишут – Sterilisetur! Всегда имеется указание о выдаче лекарства – Da. Если нужно, указывается количество отпускаемых доз и упаковка лекарства (в капсулах, ампулах, темной склянке) – D.t.d. N. 6 in ampullis, Da in vitro nigro.
V. Signatura – сигнатура, обозначение. Здесь дается предписание больному или медицинскому персоналу о количестве принимаемого лекарства, частоте и способе приема. Эта часть рецепта пишется на родном языке больного и должна быть обозначена коротко и ясно, например: «По 1 порошку 3 раза в день после еды», «Промывать рану 1 раз в сутки с последующим наложением повязки», «По 1 мл в мышцы» и т. д. Запрещается ограничиваться общими указаниями типа «Внутреннее», «Наружное», «Употребление известно».
VI. Subscriptio medici – личная подпись и печать врача. При необходимости здесь ставится также подпись главного врача, печать лечебного учреждения (круглая или «Для рецептов»).
Срок действия рецепта на наркотические и психотропные вещества списка II ФЗ №3 – 5 дней, на психотропные, сильнодействующие, ядовитые и другие вещества, подлежащие отпуску по бланку № 148-1/у-88, – 10 дней с момента выписки. Льготные рецепты действительны в течение месяца. На некоторые лекарственные средства для хронических больных разрешается устанавливать срок действия рецепта до 2-х месяцев, 1 года.
Если рецепт состоит из одного вещества, то он называется простым, если в состав рецепта входит 2 и более ингредиентов – рецепт называется сложным. Существуют стандартные и нестандартные прописи лекарств.
Стандартные прописи подразделяют на официнальные и мануальные. Официнальные прописи (от лат. officina – аптека) – прописи, представленные в фармацевтических нормативных документах (ГФ, ФС). Это краткая пропись на лекарство, изготавливающееся обычно промышленным способом и в аптеке имеющееся в готовом виде. При выписывании такого рецепта не указывается состав препарата, может не обозначаться доза и концентрация веществ.
Пример официнальной прописи
Штамп лечебно-профилактического учреждения
Взрослый / Детский
1.09.2007 г.
Ф.И.О. больного и возраст
Ф.И.О. врача
Rp.: Tabulettas «Ascorutinum» N. 50
D.S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.
Мануальные прописи (от лат. manus – рука) – это известные в медицине авторские прописи, часто названные по фамилии врача, их предложившего (микстура Бехтерева, капли Зеленина и др.); эти прописи имеются в специальных сборниках-мануалах.
Пример мануальной прописи
(текст Inscriptio в этом и последующих примерах опускается)
Rp.: Sol. Lugoli 20 ml
D.S. Для смазывания слизистых.
Нестандартные (индивидуальные) прописи выписывают врачи в рецептах определенным больным. Их называют врачебными или магистральными(от лат.magister – учитель, наставник). Здесь подбирается определенное сочетание лекарственных веществ и их дозировка. Такое лекарство может быть приготовлено только в аптеке.
Пример магистральной прописи
Rp.: Natrii chloridi 5,0
Natrii hydrocarbonatis
Natrii benzoatis aa 10,0
M. f. Pulvis
D.S. По 1 чайной ложке на стакан воды
для полоскания.
Для стандартных прописей используется сокращенная форма рецепта, для магистральной – развернутая и сокращенная формы. В своей практике врач чаще пользуется официнальными прописями лекарств. Из приведенных рецептов видно также, что форма отпуска лекарственных препаратов может бытьразделенной на отдельные приемы и неразделенной, когда больной будет сам отделять количество лекарства для приема. Соответственно лекарственные формы могут быть дозированными (разделенными) и недозированными (неразделенными).
Если врач выписывает на бланке 2-3 рецепта, их принято разделять знаком #, который ставится перед следующим рецептом в центре строки: #