Кислотно-основные свойства

Ингибиторы протонной помпы являются амфолитами. Кислотные свойства данных веществ обусловлены наличием NH-кислотного центра в бензимидазольном ядре. Основные свойства связаны с атомами азота в пиридиновом (Pyr) и бензимидазольном (Bz) ядрах. Более выраженными основными свойствами обладает атом азота в пиридиновом цикле.

Механизм действия

Все ингибиторы протонной помпы имеют одинаковый механизм действия, обусловленный особенностями их строения: липофильностью, кислотно-основными свойствами и неустойчивостью в кислой среде. Поскольку данные вещества липофильны и являются амфолитами, они хорошо всасываются в тонком кишечнике, попадают в системный кровоток, а затем в париетальные клетки желудка.
Фармакологическим действием обладают не сами ингибиторы протонной помпы, а их активные метаболиты. В кислой среде париетальных клеток (рН 1,3) ингибиторы протонной помпы быстро превращаются в циклические сульфенамиды, которые связываются с меркаптогруппами цистеина в полипептидой цепи H⁺, K⁺-АТФазы и ингибируют фермент. В нейтральной или щелочной среде ингибиторы протонной помпы устойчивы и неактивны, поскольку не образуют циклических сульфенамидов. Например, период полупревращения омепразола при рН 1 равен 2 минуты, а при рН 7,4 – 20 часов. Способ введения ингибиторов протонной помпы в организм должен быть таким, чтобы предотвратить их взаимодействие с кислым содержимым желудка. Поэтому данные лекарственные вещества применяют в виде капсул, содержащих кишечнорастворимые гранулы вещества, а также вводят парентерально (водные растворы натриевых солей).
Процесс образования активных метаболитов включает в себя несколько стадий. Первой стадией является протонирование пиридинового ядра. Электронодонорные заместители в пиридиновом ядре (особенно заместитель R₃) увеличивают основность и нуклеофильность атома азота и повышают скорость образования сульфеновой кислоты и сульфенамида.
Вторая стадия – протонирование бензимидазольного ядра и внутримолекулярная нуклеофильная атака. В результате данных процессов образуется сульфеновая кислота. В реакцию образования неустойчивого спиро-интермедиата и далее сульфеновой кислоты вступает катион с протонированным атомом азота в бензимидазольном ядре и непротонированным атомом азота в пиридиновом (BzH⁺-Pyr). У такого катиона атом С2 в бензимидазольном ядре обладает выраженной электронодефицитностью из-за влияния расположенного рядом N⁺. Электронодонорные заместили в 5-м положении бензимидазольного ядра увеличивают основность атома N₃ и, следовательно, электронодефицитность атома С₂, тем самым они повышают скорость образования сульфеновой кислоты.
Третья стадия – образование сульфенамида и ингибирование фермента.

Фермент H+,K+-АТФаза имеет две субъединицы: альфа-(каталитическая) и бета-(регуляторная). альфа-Субъединица состоит из 10 сегментов и включает 28 остатков цистеина. Наиболее доступен для взаимодействия с ингибиторами протонной помпы Cys-813

Особенности отдельных ИПП

Омепразол содержит метоксигруппы (электронодонорные заместители) в положении 5 (бензимидазол) и 4 (пиридин). Период полупревращения данного лекарственного вещества составляет 4,7 мин.

Лансопразолне содержит заместителей в бензимидазольном ядре. В пиридиновом ядре у него присутствует электронодонорный заместитель. Скорость образования сульфеновой кислоты/сульфенамида у лансопразола сравнима с омепразолом (период полупревращения 3,2 минуты).

Пантопразол содержит в бензимидазольном ядре вместо -OCH₃ группу -CHF₂. Данная группа увеличивает устойчивость лекарственного вещества к метаболическим превращениям (деметилирование), но уменьшает основность. В пиридиновом ядре у пантопразола содержатся два электронодонорных заместителя. Данное лекарственное вещество активируется медленнее, чем другие ингибиторы протонной помпы (период полупревращения 9,3 минуты). Пантопразол образует соль, стабильную в водном растворе, и является ингибитором протонной помпы для парентерального применения.

Рабепразолне содержит заместителей в бензимидазольном ядре (как и лансопразол). Он содержит электронодонорный заместитель в пиридиновом ядре и обладает самыми сильными основными свойствами среди всех ингибиторов протонной помпы, поэтому в наибольшей степени концентрируется в париетальных клетках. Рабепразол активируется быстрее, чем все другие ингибиторы протонной помпы (период полупревращения данного лекарственного вещества равен 1,3 минуты).