Генетически запрограммированная клеточная гибель (апоптоз)
Апоптоз часто называют физиологической, альтруистической гибелью клетки(в отличие от некроза, представляющего собой патологическую гибель клетки, смерть клетки от "несчастного случая"). Термин "апоптоз" (от греч. apoptosis — листопад) предложил в 1971 году Г. Керр, основываясь на внешнем сходстве апоптозных клеток с опадающими листьями: апоптозная клетка сморщивается и как бы выпадает из общего контекста ткани.
Апоптоз является противоположностью митоза и генетически опосредован. В геноме каждой клетки наряду с генами пролиферации имеются гены апоптоза. Один из наиболее изученных механизмов индукции апоп-тоза — экспрессия гена Fas/Apo-1 (CD95). Находясь на противоположиых полюсах жизненного цикла клеток, митоз и апоптоз осуществляют регуляцию тканевого гомеостаза. Интересно, что одни и те же факторы в зависимости от конкретной ситуации могут выступать индукторами (ингибиторами) как митоза, так и апоптоза.
МЕХАНИЗМ АПОПТОЗА
Апоптоз индуцируется через рецепторы клеточной оболочки. Общую схему опосредования апоптоза можно представить следующим образом:
![]() |
МОРФОЛОГИЯ АПОПТОЗА
Изменения ядра.В результате правильной межнуклеосомной фрагментации ДНК происходит закономерная "упаковка" хроматина в ядре в виде своеобразных полулуний под кариолеммой. Ядро сильно уплотняется, иногда с зазубринами (рис. 4.10 а). В дальнейшем ядро распадается на несколько частей, окруженных мембраной (проявления кариопикноза и ка-риорексиса, но не кариолизиса).
Изменения в цитоплазме.В результате прогрессивного активного распада клеточных органелл цитоплазма сжимается и уплотняется. В ней появляются оксифильные включения. Из-за сжатия цитоплазмы клетка оказывается окруженной своеобразным светлым бесструктурным ободком.
Изменения клеточной поверхности.На поверхности клетки появляются многочисленные выпячивания и углубления (блеббинг). Выпячивания могут содержать неразрушенные органеллы и остатки ядра. В последующем эти выпячивания отшнуровываются, и клетка распадается на окруженные мембраной фрагменты — апоптозные тела,которые фагоцитируются местными макрофагами.
РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА
Апоптоз, являясь одним и.ч важнейших факторов регуляции тканевого гомсостаза, так же, как и митоз, подвергается жесткой регуляции на разных уровнях. ' 3
1 Геномно-ядерный уровень.Наиболее изученным механизмом индукции апоптоза являет-ся экспрессия гена Fas/APO-1.Этот ген продуцирует специальный рецептор на клеточной поверхности, АРО-1, возбуждение которого запускает программу клеточного суицида. Одним из специфически связывающихся с рецептором АРО-1 факторов, запускающим апоптоз, является фактор некроза опухолей,продуцируемый макрофагами. На молекулярном уровне задействованы различные цитокины, ростовые и апоптозиндуцирую-щие факторы.
2. На межклеточном и тканевом уровнерегуляция апоптоза осуществляется различными популяциями клеток. Например, клетки Лангерганса эпидермиса могут запускать апоптоз кератиноцитов. Подобная роль, во всяком случае, установлена для клеток Лагерганса многослойного эпителия шейки матки. Индуцировать апоптоз могут лимфоциты и, возможно, другие клетки.
3. Организменный уровень, а) Иммунная регуляция.
Различные клетки иммунной системы и иммунные медиато-ры способны индуцировать аггаптоз. Доказан антителоопосредованный апоптоз. Он воз}1икает при действии антител на клеточные рецепторы.
б) Гормональная регуляция.Одним из индукторов апоптоза являются стероидные гормоны. Клетки, лишенные рецепторов к стероидам, не подвергаются активной гибели. Это отмечается, например, в лейкозных клетках. Механизм действия глюкокортикоидов при апоптозе заключается в стимуляции межнуклеосомной фрагментации ДНК при помощи нуклеаз. Из-за своего апоптозиндушгрующего действия глюкокортикоиды используются для лечения злокачественных опухолей.
В других случаях аполтоз индуцируется не избытком, а недостатком гормона. Так, при снижении в крови уровня мужского полового гормона тестостерона и адренокортикотропного гормона происходит усиление апоптотической гибели клеток соответственно в предстательной железе и в коре надпочечников. Эффект кастрации при раке предстательной железы, очевидно, основан на активации апоптоза раковых клеток, лишенных стимуляторов в виде андрогенов. С другой стороны, женские половые гормоны и их синтетические аналоги также усиливают апоптоз раковых клеток в предстательной железе.
Нервная регуляция.Нервная система также участвует в регуляции апоптоза. Установлено, что апоптотическую гибель клеток можно индуцировать путем денервации органа.
Ниже приведены вещества и факторы,ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКОЕ И МЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АПОПТОЗА
1. Апоптоз в эмбриогенезе. В ходе эмбриогенеза происходит не только рост, но и регрессия частей эмбриональных зачатков, тканей и органов: ин-волюция провизорных (временных) органов, появление просвета в полых органах. В целом эмбриональное развитие происходит с образованием большого избытка клеток, которые своевременно подвергаются апоптозу. Это создает запас клеточного материала и возможность последовательного развития.
2. Апоптоз стареющих клеток в тканях взрослого организма. При помощи апоптоза в организме ликвидируются старые клетки, которые замещаются новыми клетками, возникающими в результате деления стволовых клеток (обновляющиеся и растущие ткани). В статических тканях в результате постоянного апоптоза определенной части клеток количество клеточной популяции с возрастом снижается.
3. Апоптоз при инволюции зрелых тканей имеет место, например, в половых органах при старении, в матке и молочной железе при возвращении их размеров к норме после родов и грудного вскармливания и т.д.
4. Апоптоз в клетках иммунной системы имеет место при инволюции тимуса, в периферических органах иммунитета после иммунных реакций и т.д.
5. Апоптоз как реакция на слабые повреждения, слабые экстремальные внешние факторы (см. выше).
6. Апоптоз при атрофических, дегенеративных, инфекционных и онкологических заболеваниях. Существуют заболевания, связанные как с инги-бированием, так и с индукцией апоптоза. Ниже перечислены некоторые из этих заболеваний.
7. Апоптоз клеток в обновляющихся клеточных популяциях. В норме в таких клеточных популяциях в процессе деления стволовых клеток образуется большее, чем необходимо для поддержания гомеостаза, количество клеток. При этом излишние новообразованные клетки сразу же подвергаются апоптозу, тогда как другие вступают на путь дифференцировки. Такая кажущаяся расточительность является оправданной, т.к. создается материальная основа для адаптации ткани к внезапным функциональным нагрузкам на ткань. В этом случае в "лишних" клетках происходит замена программы апоптоза на программу дальнейшей дифференцировки, и количество функционирующих клеток быстро возрастает.
![]() |
8. Аноптотичсская смерть мутировавших клеток, а также клеток, пораженных вирусом, способствует санации организма, освобождает его от таких клеток, в том числе и опухолевых.
При онкологических заболеваниях подавляются факторы индукции апоптоза клеток. Такие клетки не могут погибнуть и вынуждены делиться приводя к развитию опухолей. Индукция апоптоза в этом случае лежит в основе лечебных мероприятий. С другой стороны, клетки иммунной системы осуществляют защиту организма от возникновения злокачественных новообразований путем индукции в опухолевых клетках апоптоза.
7 Апоптоз и проблема бессмертия. Мутации в генах апоптоза могут делать клетки бессмертными. Целенаправленные изменения этих генов возможное решение проблемы долголетия и бессмертия.
Глава 5