Клиническая фармакологи антиангинальных средств (ААС)
Ишемическая болезни сердца (ИБС) - это несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и уровнем его доставки на почве атеросклероза коронарных сосудов. Исходя из сущности ИБС различают два основных пути лечения стенокардии (С):
n увеличение объемного коронарного кровотока;
n уменьшение нагрузки на сердце.
Это ведет к нормализации энергического обеспечения и прежде всего за счет снижения потребления кислорода, т.к. ЛС селективно увеличивающие коронарный кровоток нередко вызывают синдром обкрадывания и некоторые из этих ЛП не выдержали конкуренции с плацебо.
Основные недостатки в лечении стенокардии:
n нет коррекции факторов риска ИБС;
n недостаточное внимание уделяется не медикаментозным методам лечения;
n применение ЛП, не вызывающих конкуренции с плацебо или эти средства вызывают обкрадывание миокарда (карбохромен, нитропентон, папаверин, но-шпа, эуфиллин и др.);
n назначение ААС в неэффективной дозировке (форма митте нитроглицерина);
n назначение ААС стандартными курсами;
n необоснованные комбинации ЛС (до 80% больных стенокардией получают не нужную комбинированную лекарственную терапию).
ЛП, применяемые при С можно разделить на основные и вспомогательные. К первым относят нитраты, b-АБ и АК. Ко вторым относят ЛС, улучшающие реологические свойства крови, гиполипидемические и т.н. метаболические средства. Из них антиагреганты и гиполипидемические ЛС все ближе сдвигаются в сторону основных. В острый период инфаркта миокарда предлагается назначать аспирин по 325 мг на ночь, исходя из статистических данных, что именно ночью преобладают острые сосудистые катастрофы. Далее аспирин принимают в половинной с переходом на четвертичную (~ 80 мг) дозу. Из гиполипидемических ЛС предпочтение отдается статинам. Их основной недостаток - высокая стоимость.
Базисные ААС уменьшают потребность миокарда в кислороде, отдельные из них одновременно снижают коронароспазм и увеличивают коронарный кровоток.
Уменьшить потребность миокарда в кислороде можно двумя путями:
n прямым действием через снижение ЧСС и уменьшения сократимости миокарда (b-АБ, АК);
n непрямым через снижение пред- и пост нагрузки (нитраты, АК).
Увеличить коронарный кровоток можно:
n путем снятия коронароспазма, расширения коронарных артерий, увеличение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда (нитраты, АК);
n улучшения микроциркуляции за счет улучшения реологических свойств крови (антиагреганты).
В последнее время популярен триметазидин (предуктал «Сервье»), который обладает кардиозащитным действием, оптимизирует энергетический метаболизм ишемизированной клетки. Трапедол (рокорнал) блокатор ФДЭ и увеличивает цАМФ в коронарных сосудах, расширяя их, влияет на транспорт СА++ в сосудах и тромбоцитах, что дополнительно расширяет сосуды и уменьшает агрегацию Т из-за снижения синтеза Тх и увеличения синтеза J. Обладает положительным инотропным действием. Биодоступность 95-100%. Связь с белками крови 70-80%, метаболизируется до неактивных веществ. Назначают также спортсменам. Аденозин оказывает выраженное кардиопротекторное действие, расширяет кор. сосуды (тормозит высвобождение НА), уменьшает агрегацию Т, стимулирует гликолиз и захват глюкозы моноцитами, обладает противоаритмическим эффектом. Идет поиск путей увеличения продолжительности эффекта.
Клинико-фармакологические требования и ААС:
n снижать потребление миокардом кислорода;
n увеличивать коронарный кровоток;
n предупреждать и уменьшать безболевую ишемию миокарда;
n не усиливать (не вызывать) замедление a-n проводимости и СН;
n не вызывать постуральной ишемии;
n не нарушать липидный, углеводный обмены;
n обладать антиагрегантным эффектом;
n не иметь привыкания.
Такого ААС нет, но ближе стоят нитраты. Таблетки нитроглицерина (НГ) под язык является эталоном ЛП.
В настоящее время используются три группы органических нитратов:
n тринитрат глицерола (НГ);
n изосорбид-динитрат (нитросорбид) (ИД);
n изосорбид-5-мононитрат, метаболит предыдущего (И-5М).
В клинике применяются шесть форм нитратов: таблетки (или гранулы) под язык, таблетки внутрь (пролонгированные), инфузионные формы, буккальные пластинки или таблетки, аэрозольные, трансдермальные (пластыри и диски) формы. Такими формами представлены НГ и ИД.
Основным механизмом действия нитратов является вазодилатация. Это обусловлено активацией гуанилатциклазы (образуется цГМФ и через протеинкиназу ускоряется выход из клетки СА++). Действует преимущественно местно, обеспечивая помимо релаксации торможения адгезии и агрегации Т. Происходит это благодаря образованию NO (оксида азота) из нитратов. Последние взаимодействуют с соответствующими рецепторами (содержащие SH-гр.) в стенке клетки с образованием нитрозотиолов, легко проникающих в клетку. Т-50 NO 3-5 сек. В 1987 г выявлено, что NO является ничем иным как эндотелий релаксирующим фактором (ЕDRF-derive relating). Образуется из L-аргинина под влиянием NO-синтетазы, имеющего структурное сходство с цитохром Р-450 редуктазой. Активность этого фермента повышается при шоках. Есть ингибиторы NO-синтетазы.
В результате релаксации сосудов наблюдаются следующие клинические эффекты:
n расширение периферических вен приводит к уменьшению притока венозной крови к сердцу, что способствует снижению конечного ДД и объема желудочков, т.е. уменьшается преднагрузка. Дополнительно понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление накопления субэндокардиальных коронарных артерий и в целом улучшается коронарный кровоток:
n расширение резистивных сосудов ведет к снижению ОПС и снижению сердечной нагрузки (постнагрузки), прежде всего при исходном повышенном сопротивлении (АГ, СН);
n расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатер. кровообращение и улучшается кровоснабжение ишемических участков.
Т.о. благодаря уменьшению пред- и постнагрузки снижается потребление кислорода миокардом, т.е. ликвидируется основной патогенетический фактор ИБС. Этот же эффект нитратов используется при СН, при легочной гипертонии, при острых ситуациях.
Различают нитраты для купирования и для профилактики приступов С. Для купирования С используют таблетки, капсулы для сублингвального приема, ингаляционные формы. Аэрозольные нитраты (изоман спрей, изокет, нитроминт, аэросонит). Аэросонит (Polfa) 1-2 вдоха. Длительность 1,5-2 часа. Мононит аэрозоль (И-5-М) нет пресистемного метаболизма. Действует до 12 ч., хорош при безболевой ишемии.
Назначая впервые Н больному, врач обязан провести следующий инструктаж:
n если боль не купируется после прекращения физической нагрузки, следует принять под язык НГ;
n если боль не купируется в первые 5 мин., то допускается прием еще 1 табл. или даже ч/з 5 мин. еще 1 табл.;
n если после этого боль не купировалась - вызов кардиологической бригады;
n принимать НГ, следует вначале боли и при любой ее интенсивности;
n в течение суток принимать НГ столько, сколько приступов боли,т.к. через 20-30 мин. НГ из организма полностью выводится;
n лучше всего принимать НГ сидя (депонируется часть крови в н/к);
n правильно хранить НГ (на свету разлагается, адсорбирует НГ вата);
n предупредить больного в возможном ПЭ НГ.
Имеются существенные отличия в действии различных форм нитратов.
Инфузионные формы:
Н: перлинганит и изокет;
И.Д.: динит.
Показаны при и/м и тяжелой прогрессирующей С. Начинают вводить с 5-25 мкг/мин и далее титруют дозу до снижения САД на 10-20%, но не ниже 90 мм. рт. ст. При и-м вводят приблизительно 10 ч.
Оральные таблетки созданы путем микрокапсулирования: быстрая фракция начинает действовать ч/з 10 мин., а медленная - в течение 4-6 ч. в зависимости от тяжести С., но максимально через 60-90 мин.
Выпускается Н в виде мите и форте, а ИД и И-5-М - в виде простых (нитросорбид, изокет, монизид, мономак) и ретардированных форм (динитросорбилонг, изокет-ретард, изосорбид, изомонат, монокет, оликард). Разовая доза для препаратов Н минимальная должна быть не менее 6,5 мг, а ИД и И-5-М она равна 10-30 мг. Частота приема определяется степенью тяжести С. Буккальные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в доза 1,2 и 4 мг. Эти формы применяются для купирования и предупреждения С на 3-5 ч. Отечественные ЛП: тринитролонг, динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспечивает эффект в течение 10 ч. Есть сустабукал, нитробукал, сусардин, сускард и др.
Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения С. Длительность действия 12-24 ч. Начало действия ч/з 30-60 мин.
Однако следует отметить, что эта форма прошла пик своей невероятной популярности в мире. Основные недостатки:
n нестабильная биодоступность, что ведет к отсутствию стабильного эффекта в течение суток;
n раздражение кожи;
n дороговизна;
n способность вызвать толерантность и даже тахифилаксию к нитратам.
Патентованные препараты: нитродерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, нитромазь и др. Как и нередко в фармакологии, между одним и тем же нитратами выпущенными различными фарм. заводами нередко отмечается различная биодоступность. Так доза сустонита 6,5 мг не эквивалентна такой же дозе сустака или нитронга, а требуется увеличение его минимум в 1,5-2 раза.
Одним из лучших считается тринитролонг:
n имеются элементы биоуправления;
n в большинстве случаях одной пластинки достаточно на день;
n минимальный риск развития толерантности.
По клинико-фармакологической характеристике к нитратам примыкает молсидомин (siu 10) - производное синднонимина (есть еще пирсидомин). Препарат синтезирован в ФРГ в 1970 г. В 1978 г внедрен в практику. М - это неактивное в-во, метаболизируется главным образом в печени в siu-1, а затем спонтанно превращается в siu-1А, содержащий свободную окись азота (NO). Последний вызывает релаксацию сосудов и тормозит агрегацию тромбоцитов. В отличие от нитратов М активирует гуанилатциклазу без образования тиоловых групп. Истощение последних рассматривается как причина толерантности к нитратам, т.о. к М не развивается толерантность.
Siu-1А подавляет функции тромбоцитов - усиливает их дезагрегацию, блокирует рецепторы на Тр., где фиксируется фибриноген и снижает готовность адгезии Тр. к сосудистой стенке. Потенцирует ААГ действие аспирина. Меньше чем нитраты влияет на резистивные сосуды, мало действует на АД. Выпускается в дозе 2 мг, 4 мг форте и 4 мг - ретардир. форма.
По клинической эффективности М уступает нитратам. Поэтому его принимают для купирования С у лиц с закрыто угольной формой глаукомы (Н противопоказаны) и для профилактики С при непереносимости нитратов, при развитии к ним толерантности.
При применении нитратов могут наблюдаться следующие ПЭ:
n избыточный вазодилатирующий эффект (снижение АД, головной боли, тахикардия);
n синдром отмены («динамитное сердце»);
n развитие толерантности;
n редкие осложнения: образование метгемоглобина, аллергические реакции, провокация стенокардии.
Последнее объясняется:
n после купирования С и возобновлении физ нагрузки увеличивается выброс крови;
n учащение сокращений сердца и снижение ДД уменьшает перфузию крови в коронарных сосудах.
Об этом не следует забывать и в таких случаях удлиняют отдых. В отдельных случаях больные из-за головных болей отказываются от применения нитратов.
Мероприятия, направленные на снижение числа последних:
n головная боль прогностически не опасна;
n через 2-3 недели регулярного применения нитратов число случаев с головными болями заметно уменьшается, т.е. рецепторы сосудов мозга быстрее чем эти рецепторы других регионов адаптируются к нитратам;
n проводится коррекция боли: венозная -кофеин, валидол, капли Вотчала; артериальная - ЛС, содержащие кофеин; НПВП применяются при любом генезе головных болей.
Синдром отмены наблюдается редко - при длительном применении Н, особенно ретардированных форм. В н/в приобретает значение развитие толерантности к Н, выявлены факторы риска этого:
n длительное (более 4-6 нед.) постоянное применение Н (сейчас меньшие сроки);
n при применении трансдермальных форм и есть данные, что при использовании И-5-М.
Проблема заключается в том, что неясен механизм развития этой толерантности. Толерантность к нитратам различают истинную и псевдотолерантность. Последняя не связана с непосредственным влиянием на сосудистую систему. Истинная толерантность обусловлена неспособностью гладкомышечных клеток сосудов конвертировать нитроглицерин в NO. Предлагается 4 механизма:
1. Десенситизация гуанилатциклазы.
2. Повышение активности ФДЭ;
3. Истощение внутриклеточного SН ;
4. Нарушение биотрансформации нитроглицерина.
Вазодилатирующий эффект нитратов может снижаться за счет действия супероксиданинов, разрушающие NO. Увеличение продукции эндотелина повышает чувствительность сосудистой стенки к КА и ангиотензину-2. Предлагается назначение ангиоксидантов, блокаторов рецепторов эндотелина, ИАПФ и блокаторов АIIР. Наиболее популярной становится теория возникновения дефицита нитратных рецепторов (SН гр.). Для этого предлагается введение ЛС содержащих SН гр.: метионин каптоприл ацетилцистеин. В то же время убедительных доказательств последних нет, кроме того есть данные что явления толерантности снижаются под влиянием ИАПФ не содержащих SН гр. in vitro снижение толерантности ингибитором ФДЭ цГМФ - осуществляется запринастом. Для профилактики толерантности нитратов предлагается:
n избегать длительного (более 4-6 нед.) применения их (даже 2х недель);
n по возможности делать перерыв в приеме на 3-4 дня;
n частоту приема регулировать так чтобы в течение 12 час. в организме отсутствовали нитраты;
n избегать приема трансдермальных форм.
По клинической значимости bАБ в лечении С занимают второе место. После их приема ангинозная боль появляется реже, уменьшается потребность в НГ, повышается выносливость к физической нагрузке, обладает противоишемическим действием, на 25-30% снижает риск повторного ИМ, аритмий. Все вышеуказанное является результатом снижения ЧСС, снижения АД при АГ, снижением сократительной функции миокарда и прежде всего при физической и психической нагрузке предохраняет сердце от избыточного адренергического влияния, снижает риск повреждения атероматозных бляшек (их повреждение провоцирует агрегацию Тр.). Наряду с классическим механизмом антиангинального действия bАБ, а именно, снижение потребления О2 за счет урежения ЧСС, снижения АД и сократимости миокарда, предполагается, что bАБ увеличивает доставку О2 к миокарду путем увеличения коллатерального кровотока и перераспределения крови в пользу ишемизированного субэндокарда за счет:
n удлинения периода диастолической перфузии из-за снижения ЧСС;
n снижения ДД в ЛЖ, что увеличивают градиент давления, обеспечивающего коронарную перфузию во время диастолы;
n возможного ослабления парадоксальной вазоконстрикции коронарных артерий в зоне ишемии, которая опосредована b-АР. Есть сведения, что неселективные bАБ способствуют высвобождению ЭРФ (NO).
Кроме того, bАБ повышают порог для возникновения фибрилляции желудочков, уменьшают накопление кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (bАБ действует на рецептор - зависимые каналы поступления Са). Ослабляют прямое токсическое, аритмогенное и нежелательное метаболические эффекты катехоламинов, высвобождение которых происходит в первые часы и дни ИМ, а также при физической и психической нагрузке.
Выявлен умеренный антиагрегатный эффект bАБ, имеющих мембранстабилизирующий эффект. Имеются данные, что bАБ уменьшают риск утренних приступов С. При ИМ доза пропранолола должна быть увеличена из-за связывания его с белками увелич. крови, прежде всего с a-1-кислым гликопротеидом. Около 80% больных С нуждаются в суточной дозе пропранолола 160 мг, а 20% - выше 240-320 мг. Увеличение дозы требуется и при сочетании с АГ. В 30% больных ИБС имеются противопоказания к bАБ, тогда альтернативными ААС будут АК. Еще в 1967 г Флекенштейн предложил эти препараты для лечения С. По АА - эффективности современные АК занимают третье место. Их эффект при С объясняется:
n снижением пост- и в меньшей степени преднагрузки;
n снятие коронароспазма и частично расширения коронарных сосудов;
n уменьшение ЧСС и сократимости миокарда (верапамил, дилтиазем), последнее проявляется при дозе верапамила свыше 340 мг в сутки;
n верапамил в дозе 120 мг х3 уменьшал смертность и частоту ИМ на 21-27%;
n препятствуют прогрессированию атеросклероза;
n способствуют диастолическому расслаблению миокарда;
n увеличивают перфузию субэндокардиального слоя вследствие улучшения микроциркуляции путем прямого влияния на сосуды (дигидроперидины) и снижения агрегации Тр (верапамил, дилтиазем);
n в целом, АК являются кардиопротекторами при дозе верапамила 160-480 мг/с.
Выбор ААП: различают эмпирический (простой или алгоритмический) и тестовый способы.
Простой выбор:
1. С с тахикардией - bАБ, а при п/показ. - верапамил.
2. При брадикардии - нитраты.
3. При АГ - преимущественно повышено САД - bАБ.
-«- ДД - ИАПФ.
4. С + диафрагмальная грыжа или + рефлюкс-эзофагит - bАБ.
5. С + ахалазия кардии - амлодипин.
6. С + дислиперлипидемия - АК.
7. С. напряжения - bАБ без ВСА.
8. С. у лиц, ведущих активную трудовую деятельность, молодого и среднего возраста - АК, т.к. bАБ снижают кровоток в скелетной мускулатуре, а АК - нет, т.к. используется Са из вне клетки только на 10-15%.
9. С. у лиц с малоактивным образом жизни - нитраты.
10. С + СН - нитраты.
11. После ИМ без зубца Q - верапамил, дилтиазем.
12. Бессимптомная ишемия: изосорбид динитрат., АК.
Алгоритмический способ учитывает вариант С., ее тяжесть, др. проявления ИБС (аритмии, нарушение а-v проводимости, СН/ экстракардиальные проявления атеросклероза (н-конечностей), сопутствующую патологию, переносимость.
Тестовый выбор включает холтеровское мониторирование, ПВЭМ или предсердная электростимуляция, дозированная ходьба.
Клиническая оценка эффективности:
n снижение частоты С. на 50% и более;
n урежение эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании;
n увеличение переносимости нагрузки на 50% и более и удлинение на2 мин и более.
Клиническая фармакология противоаритмических средств (ПАС).
Нарушение ритма и/или проводимости относят к весьма частым проявлениям кардиальной патологии, но в тоже время может наблюдаться и при экстракардиальных заболеваниях и особенно часто при дисфункции ВНС. Истинная частота А неизвестна. Регистрируемые А требуют различного лечебного подхода:
n одни из них не требуют лечения;
n при других - вполне достаточно лишь коррекция фактора (факторов) риска и/или провоцирующего момента;
n третьи - нуждаются в плановой фармакотерапии;
n четвертые - в экстренном лечении.
Прогноз А зависит прежде всего от следующих факторов:
n от вида и топики А;
n фонового заболевания;
n степени органического поражения сердца и его функционального состояния.
В целом, в зависимости от прогноза А делятся на:
n не опасные;
n потенциально опасные;
n фатальные.
Первая группа А не требует обязательного лечения. Среди вторых: ПАС назначают или в плановом порядке (например, лечение постоянной формы МА) или лечение проводится в экстренном порядке (например, пароксизмальные формы тахикардии, некоторые формы Э, полная а-v блокада с синдромом МЭС).
К прогностически опасным относят политопные Э, частые (более 5 в мин или 10% у больных с АГ или ИБС, аллоритмии, ранние (R на Т) Э при ИМ, при приеме СГ и даже одиночные ПЭ с ликвидированной МА.
До сих пор пользуется авторитетом прогностическая классификация ЖЭ, предложенная Zown¢om.
Согласно этой классификации различают 5 классов ЖЭ:
1. Монофокусные Э до 30 в час.
2. -«- более 30 в час.
3. Полиморфные.
4. Групповые: а)спаренные по 2 Э
б)залповые по 3 и более.
5. Ранние.
Считается, что чем выше класс, тем хуже прогноз. Лечение А в практике врача- терапевта или кардиолога является наиболее сложной проблемой. Имеющиеся врачебные ошибки в области применения ПАП:
n нет поиска и коррекции факторов риска;
n назначение их там, где они не показаны;
n неадекватный выбор ЛП;
n не оправдано длительное применение;
n отсутствие должного контроля за эффективностью;
n не лечится фоновое заболевание.
Наиболее популярной является классификация ПАП, предложенная Воган-Вильямсом и дополненная Гаррисоном. В основу ее положен механизм действия ЛП. Iа - удлиняет потенциал действия (ПД); Iв - укорачивает ПД и Iс существенно не влияет. Позвольте высказать несколько замечаний по поводу данной классификации. Нет единства относительно размещения некоторых ЛП: этмозина, аллапинина, пропафенона. Недавно Marganroth предложил выделить подкласс Iд и в него включил этмозин. Остальные перечисленные ЛП условно отнесены к Iс классу и аргументом этого является то, что в классификационной таблице им нет больше места. В целом, ряд ЛП, а именно аллапинин, пропафенон, тирацизин обладают сложным противоаритмическим действием и, по нашему мнению целесообразно их выделить в V класс: аллапинин блокирует быстрее натриевые каналы (I кл.) и обладает антиадренергическим эффектом (III кл.), пропафенон действует по механизму I, II и IV классов, тирацизин (боннекор) - I и IV кл.
В последние годы выявлен ПА эффект АТФ сернокислой магнезии. Эти препараты переживают «ренессанс».
Имеются предложения выделить группу ПАП с выраженными противофибрилляторными свойства: тозилат бретилия, нибентан, амиодарон, соталол. Нибентан - II кл при в/в введении 0,375 мг/кг при СПТ, при ППТ и трепетанин ....... у 72,4% малоэффективен при предсердной экстрасистолии. Соталол дает эффект при СПТ в 35-92% и это зависит от дозы. При WPW оказывает мощное влияние на антеградную рефрактерность аномальных проводящих путей. Соталол состоит из двух энантомеров:b-блокатора и противоаритмической фракции. Имеются ЛП, обладающие селективным брадикардитическим эффектом: анилидин, фалипамин. Различают ПАП с узким (верапамил, лидокаин) и широким спектром действия (большинство ЛП). Дополнительно следует указать но то, что Iа и Iс классы замедляют проведение импульса по предсердиям, дистальной части а-v соед., стволу и ножкам пучка Гиса (удлиняет РQ, QТ, QRS). При исходных изменениях эти препараты противопоказаны. Класс Iв не оказывает влияния на проводимость.
bАБ не замедляют проводимость в п. Гиса и в ножках. Амиодарон подавляет автом. СУ, а-v с, но мало на проводимость. АК подавляют автоматизм СУ и А V. На внутрижелудочковую проводимость не влияют. Любой ЛП I кл. может купировать фибрилляцию предсердий, но не существует критериев по которым это можно прогнозировать, а также ПЭ данных ЛС у конкретных больных.
Клинико-фармакологические требования к ПАП:
n купировать и предупреждать эпизоды острого нарушения ритма;
n обладать широким спектром противоаритмического действия;
n обладать ритм-зависимым удлинением рефрактерного периода (обладает этим только амиодарон);
n выпускаться в удобной для применения форме;
n не нарушать других функций миокарда;
n не вызывать существенных ПЭ;
n улучшать прогноз кардиологических больных с нарушением ритма.
На сегодняшний день ближе всего этому соответствует пропафенон (ритм-норма). Правда, неясно его влияние на смертность больных с ИБС. Пропафенон по своему химическому строению близок к пропранололу и 40% его эффекта объясняется адреноблокирующим действием. Эффективная доза 450 мг/с. Эффект длительного лечения выше чем однократного приема, что вероятно объясняется образованием активных метаболитов. Препарат особенно эффективен при ЖЭ. Аллапинин - это гидробромид аконитина. Показан при Э на фоне ИМ или при нестабильной стенокардии. Тирацизин - (боннекор ) производный фенатиазина и по своей ПА активности превосходит эталонные препараты (хинидин, лидокаин, новокаинамид). Это российско-немецкий препарат. Пока проходит расширенные клинические испытания. Его преимущества:
n широкий спектр АА действия (Э на фоне приема СГ устойчивы);
n высокая эффективность при в/в введении и приеме внутрь;
n хорошая переносимость;
n обладает противофибрил. действием (но в большой дозировке);
n реже аритмогенный эффект.
ФКК вариабельна. Метаболизм начинается уже в стенке кишечника и далее в печени. Выявлены 4 метаболита: из них второй обладает антиоксидантным действием, а четвертый - обладает ПА активностью.
Показания к назначению ПАС:
n плохая переносимость А;
n прогностически опасные А;
n купирование острых нарушений А.
Способы выбора ПАП:
Эмпирический простой учитывает;
1. Электрофизиологическую характеристику А и механизма.
2. Разрешающий фактор.
3. Способствующие факторы.
При пароксизмальных тахикардиях учитывается топика и патогенез этой А. Для купирования СПТ с QPS <011 сек. ффективны ваготонические пробы а затем верапамил приблизительно 10 мг (2 амп.) без разведения или в разведении в 10 мл физиологического раствора - первые 50% быстро а вторую половину медленно. Последняя тактика уменьшает риск коллапсов без снижения эффекта. Через 10-15 мин дозу можно повторить. Можно верапамил под язык 1-2 табл. (измельчить) при МА. АТФ без разведения по 1-2 мл (10-20 мг) за 5 сек в/в. Введение АТФ имеет также и диагностическое значение: 100% купируются реципроктные ПТ при ППТ - увеличивается частота СС желуд. - без эффекта. Может наблюдаться чрезмерный ваголитический эффект. Аденозин является эндогенным нуклеозидом который образуется при дефосфорилировании АМФ. Действует на аденозиновые рецепторы. Различают два типа их: А-1 расположены в кардиомиоцитах (при их возбуждении наблюдается отрицательное хроно- дромо- и инотропные действия; А-2 - в эндотелиальных и мышечных клетках сосудов - стимуляция приводит к расширению сосудов. Т-50 А 15 с. Повторно можно вводить через 60 с. В дозе 6 мг в/в А купирует СПТ в 60% а в дозе 12 мг - 90%. В 30% случаев наблюдаются ПЭ: покраснение лица одышка тошнота рвота иногда приступ стенокардии. Реципроктные СПТ у беременных - 6 мг в 1 сек. через 20 сек. можно повторить. При антидромных вариантах ПТ при WPW (5%) противопоказаны верапамил bАБ дигоксин. Показаны амиодарон новокаинамид пропафенон. При ЖПТ - лидокаин в/в струйно 80-120 мг затем капельно в течение суток. При ЖТ типа «пируэта» и для профилактики ФЖ при ИМ - 25% 10 мл магнезии (2-4 гр магния). При суправентрикулярной Э - верапамил bАБ; желудочных - лидокаин; ИМ - для профилактики ЖЭ в н/в не всегда применяется лидокаин т.к. уменьшает риск ФЖ на 37% но увеличивает частоту ассистолии на 50%. Рекомендуется американскими авторами при высоком риске ФЖ :
n возраст менее 65 лет;
n при отсутствии возможности проведения дефибрилляции.
Не показан:
n лицам старше 70 лет (увеличивается риск токсических явлений);
n лицам после 6 ч от начала ИМ.
В то же время находит применение «ренессансный» препарат в практике ФЖ. Увеличивает потерю Mg с мочой дигоксин, гентамицин, диуретики, этанол. При дефиците Mg развивается гипокалимия, гипокальциемия. Mg играет роль в метаболизме этих ионов. На клеточном уровне влияет на проницаемость мембран, а взаимодействие с Са-каналами понижает поступление Са++ в клетку. Внутри клетки замедляет прохождение Са ++ через мембраны сарколеммы Конкурирует с Са++ за место связывания на актине и модулирует цАМФ систему. Через К, Nа-АТФ-азу Mg влияет на поступление в клетку Na и К, поддерживает трансмембранный градиент этих веществ. Дефицит Mg наблюдается в 65% больных в интенсивной терапии, у 11% общей популяции. Mg расширяет бронхи, особенно если агонисты b2 неэффективны.
Сульфат (хлорид) магния на 50% уменьшает ФЖ и на 25% смертность в 2-3 раза). Вводится 22 гр сульфата магния (91,6 м/моль), растворяют в 500 мл 5% р-ре глюкозы и вводят капельно в течение 48 часов: 6 гр. за первые 3 часа, 10 гр за остальные 10 час и 6 гр в течение вторых суток. Магнию предписывают кардиопротекторную роль. Если есть ПЭ и СН показаны СГ. При постоянной форме МА - хинидин; при ЧСС больше 150 в мин в/в новокаинамид 10% 10-15 мл, этацизин - 50 мг или амидарон - 150 мг. При синусовой тахикардии - пропранолол, верапамил. При реперфузионных А - сернокислая магнезия. При брадикардии - аллапинин, дизопирамид. По Дощицину при ЖЭ препаратами 1 ряда (70% положительный эффект) будут аллапинин, амидарон, пропафенон; 2 ряда (50-70% эффекта) - препараты 1а класса; 3 ряда (эффективность меньше 50%) - bАБ, дифенин, верапамил. При наклонности к ФЖ показаны препараты магния (сульфат или хлорид). ЖЭ на фоне ЖКТ патологии устраняется нередко основной терапией. При НЦД - транквилизаторы, холинолитики.
Алгоритмический способ выбора ПАП учитывает:
n вид и тропику А;
n ее прогностическое значение;
n фоновое заболевание;
n состояние а-v проводимости и сократимости миокарда;
n иногда ЧСС;
n сопутствующую патологию;
n переносимость.
Тест проводится с 1/2 суточной лечебной дозы: 0,7-0,75; этмозин: 0,4-0,5; этацизин: 0,1; аллапинин: 0,7-0,1; пропрафенон: 0,45-0,7; пропранолол: 80-120. ЭКГ проводится до и после (через 1 час) приема ЛП. Тест считается положительным, если все ранние политопные Э исчезают, а частые уменьшаются на 50% и более). О дефиците калия свидетельствует изменение конечной части ЭКГ. Предпочтение отдается диете, а среди ЛС - хлористому калию. При постоянной форме МА предлагается:
n перевод тахи- в брадиформу (препараты дигиталиса, bАБ, АК);
n после этого решается вопрос о восстановлении ритма: а)медикаментозным способом - (хинидин); б)ЭИТ.
После восстановления ритма через 2-3 дня обычно отменяют ПАС, т.к. могут возникать более опасные аритмии из-за проаритмогенного ПЭ этих ЛС.
По Шварцу, Кифу и Гаррисону (1981) все ПЭ ПАС делят на три группы:
1. Кардиальные эффекты в результате усугубления ожидаемого электрофизиологического эффекта (угн. проводимости, автоматизма, сократимости). Это более свойственно ЛС 1 кл. А чаще в первые 3 дня.
2. Экстракардиальные зависят от химической структуры и класса ЛП.Местоанест. ЛП 1 кл вызывают ПЭ со стороны ЦНС; антихолиноэргические действие - сухость во рту, задержку мочи и др. ЛП 2 кл. усугубляют бронхоспазм; ЛП 4 кл - вазодилатацию.
3. Разнообразные ПЭ: НЛ - красная волчанка; хинидин - гемор- пурпура и др. Эти ПЭ редко.