Фоллистатин в сыворотке

Фоллистатин является гликозилированным полипептидом и имеет много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин — в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). При беременности фоллистатин синтезируется трофобластом. Фоллистатин связан с ингибином и активином и косвенно регулирует высвобождение ФСГ и ингибирует образование эстрогенов клетками гранулезы. Помимо этого, фоллистатин регулирует биологи­ческую деятельность ингибина и активина [Anderson R.A. et al., 1998]. Нормальные величины концентрации фоллистатина в сыворотке крови у женщин составляют 6,35±4,58 нг/мл, у муж­чин — в среднем 1,43 нг/мл [Anderson R.A. et al., 1998]; в I триместр беременности — около 10 нг/мл, в последние 38-39 нед - 72,0±3,31 нг/мл [WoodruffT.K. et al., 1997].

Плацента также синтезирует ингибин, активин и фоллистатин. Уровень этих белков в сы­воротке крови беременных женщин повышен, патологически высокие уровни наблюдаются при осложненном течении беременности (преэклампсия и эклампсия — ингибин А, активин) и болезнях плаценты (опухоли — ингибин А, преждевременная смерть плода — активин).

Половые стероиды

По биологическому действию, а также последовательности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах половые стероиды делятся на три основные группы:

1. С₁₈ — эстрогены с основными представителями — эстрадиолом, эстроном, эстриолом;

2. С₁₉ — андрогены с основным представителем — тестостероном;

3. С₂₎ — гестагены с основным представителем — прогестероном.

В женском организме местом синтеза наиболее важных половых стероидов (т.е. эстроге­нов, гестагенов и андрогенов) являются яичники и кора надпочечников, а во время беремен­ности — плацента. Принципиальные половые стероиды для мужского организма — андроге­ны, которые синтезируются в яичках, и в небольшом количестве — в коре надпочечников.

Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются производными холес­терина. Стероиды липофильны, это означает их низкую способность растворяться в воде, поэтому в крови 95 % стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфи­ческими транспортными белками. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды являются биологически активными. Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) специфично связывает эст-радиол и андрогены с низкой емкостью и высокой аффинностью, в то время как кортикосте-роидсвязывающий глобулин (КСГ) связывает прогестерон и глюкокортикоиды. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболи­ческой инактивации по пути от секретирующей железы к органу-мишени. Рассмотрим все три основные группы половых стероидов.

Эстрогены

Наиболее активным из эстрогенов в организме человека является эстрадиол, далее — эстрон и эстриол. Эстрогены продуцируются главным образом гранулезными клетками яич­ника. Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах передней доли гипофиза возросший уровень эстрадиола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ, кроме этого, фолликулярные клетки продуцируют ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.

Эстрадиол в сыворотке

Главным представителем эстрогенов является эстрадиол, который обладает наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола ферментативным путем и не обладает выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях. В этом случае гормон синтезируется из дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.

В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, оболочке и гранулезных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется ис­ключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулезные клетки лютеинизи-руются и переключаются на синтез прогестерона. При наступлении беременности массиро­ванная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстроге­нов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относятся кора надпочечников и периферичес­кая жировая ткань ввиду их способности ароматизировать андрогены. Определение концент­рации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Содержание эстрадиола в крови в норме приведено в табл. 9.30.

Таблица 9.30. Содержание эстрадиола в сыворотке в норме

Возраст	Эстрадиол, пг/мл
Дети младше 11 лет	5-21
Женщины:
фолликулиновая фаза	5-53
фаза овуляции	90-299
лютеиновая фаза	11-116
период менопаузы	5-46
Мужчины	19-51

Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не об­наружено.

Органами-мишенями эстрогенов у женщин являются матка, влагалище, вульва, фалло­пиевы (маточные) трубы и молочные железы. Гормоны данной группы отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические осо­бенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпифизарных точек роста.

Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла от­ражены на рис. 9.4. Уровень эстрадиола остается низким в начале и середине фолликулино-вой фазы менструального цикла. За 3—5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и достигает максимальных значений примерно за 12 ч до пика ЛГ. После рез­кого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься (двухфазная прогрессия). Максимальная концент­рация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии желтого тела.

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация эстра­диола в крови, представлены в табл. 9.31.

пг/мл

200 ■■

150 •

100 ■•

50 ■

День i—i—i—i менструального

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 ^ЦИКЛа Рис. 9.4. Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла.

Таблица 9.31. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация эстрадиола

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Гинекомастия Маточные кровотечения в период менопаузы Эстрогенпродуцирующие опухоли Цирроз печени Феминизация у детей Прием гонадотропинов, кломифена, эстрогенов	Синдром Тернера Первичный и вторичный гипогонадизм Лекарственные препараты: стильбен, эстрогены

Гестагены

Гестагены (прогестациональные стероиды) продуцируются в яичниках, яичках, коре надпочечников, а во время беременности — плацентой. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основным представите­лем этой группы гормонов является прогестерон.

Прогестерон в сыворотке

Прогестерон — женский стероидный гормон — способствует пролиферации слизистой оболочки матки, облегчает имплантацию оплодотворенного яйца, синтезируется желтым телом. После оплодотворения главным его источником становится плацента. Концентрацию прогесте­рона в крови измеряют с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструаль­ного цикла. Содержание прогестерона в сыворотке в норме представлено в табл. 9.32.

Для проявления прогестероном своего физиологического эффекта в женском организме требуется предварительное воздействие эстрогенов. Главным органом-мишенью прогестерона является матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщенного эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклет­ки. Более того, прогестерон несет на себе важную контрольную функцию в системе гонадотро-пины — гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повыше­ние температуры тела на 0,5 °С в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла представлены на рис. 9.5. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона оста­ется крайне низкой. Тем не менее одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается

День менструального цикла

1 3 5 7 9 II 13 15 17 19 21 23 25 27 Рис. 9.5. Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла

Таблица 9.32. Содержание прогестерона в сыворотке в норме

Возраст	Прогестерон, мкг/л
Женщины:
фолликулиновая фаза	0,3-0,7
фаза овуляции	0,7-1,6
лютеиновая фаза	4,7-18,0
период менопаузы	0,06-1,3
Беременность:
9—1бнед	15-40
16—18 нед	20-80
28—30 нед	55-155
предродовой период	110-250
Мужчины	0,2-1,4

небольшой, но достоверный подъем концентрации прогестерона с последующим снижени­ем. Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает снова подниматься во вто­рую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завершена. К концу цикла концентра­ция прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в кото­рой воздействие желтого тела практически отсутствует. Данное резкое падение концентра­ции прогестерона вызывает менструальное кровотечение.

Основные заболевания и состояния, при которых может меняться концентрация про­гестерона в крови, представлены в табл. 9.33.

Таблица 9.33. Заболевания и состояния, при которых меняется концентрация прогестерона

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Беременность	Угроза выкидыша
Опухоли надпочечника и яичек	Синдром галактореи-аменореи
Лекарственные препараты — прогестерон, аналоги	Прием ампициллина, динопроста, трометацина,
Липидоклеточная опухоль яичника	эстрадиола, пероральных контрацептивов
Текалютеиновая киста
Пузырный занос
Хорионэлителиома яичника

Андрогены

Главными представителями андрогенов в женском организме являются тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в пе­редней доле гипофиза.

В организме мужчин главными представителями андрогенов являются тестостерон и де-гидротестостерон (ДГТ). В органах-мишениях (простате, семенных пузырьках и коже) тесто­стерон выполняет роль прогормона; это означает, что тестостерон, достигнув органа-мишени, при помощи 5-альфа-редуктазы превращается в ДГТ, и только после этого ДГТ оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андро­генов осуществляется напрямую. В сравнении с тестостероном биологическая активность дру­гих андрогенов, таких, как андростендиол, ДГТ, андростерон, эпиандростерон — ниже в 5— 20 раз. ДГЭА-С продуцируется в коре надпочечников, но по сути андрогенной активности не имеет. Гиперандрогенемия у женщин ведет к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия. Клини­ческое значение исследования ДГЭА-С было рассмотрено в разделе «Функциональное состоя­ние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы».