Механизм синхронизации мышечного сокращения и гликогенолиза

Лекция 8. Углеводы. Обмен углеводов.

Строение, свойства и функции основных моно-, олиго- и полисахаридов. Общие пути обмена глюкозы в клетке.

Синтез и распад гликогена. Механизм ветвления гликогена. Ковалентная модификация и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. Механизм синхронизации мышечного сокращения и гликогенолиза. Гликогенозы.

3. Гликолиз: последовательность реакций. Гликолитическая оксидоредукция. Субстратное фосфорилирование.

Ключевые реакции глюконеогенеза. Аллостерическая регуляция ферментов гликолиза и глюконеогенеза. Роль фруктозо-2,6-бисфосфата.

Реакции пентозофосфатного пути превращения глюкозы. Образование восстановительных эквивалентов и рибозы.

Метаболизм фруктозы и галактозы. Регуляция уровня глюкозы в крови. Источники глюкозы крови. Цикл Кори и глюкозо-аланиновый цикл. Почечный порог для глюкозы, глюкозурия. Толерантность к глюкозе.

Краткое содержание	Конспект
1. Строение, свойства и функции основных моно-, олиго- и полисахаридов. Общие пути обмена глюкозы в клетке
Углеводы –это альдегидные или кетонные производные полиатомных (содержащих более одной ОН-группы) спиртов или как соединения, при гидролизе которых образуются эти производные. Классификация:1) моносахариды (не могут быть гидролизованы до более простых форм) – триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и пр.; 2) олигосахариды (при гидролизе дают 2-10 моносахаридов) – дисахариды, трисахариды и пр.; 3) полисахариды (дают при гидролизе более 10 моносахаридов) – целлюлоза, гликоген, крахмал и пр.   Свойства моносахаридов: 1) изомерия (D и L), 2) пиранозные и фуранозные кольцевые структуры, 3) α- и β-аномеры, 4) эпимеры, 5) альдо-кето-изомеризация.     Физиологически важные пентозы   Дисахариды: 1) сахароза (глюкоза + фруктоза), 2) лактоза (глюкоза + галактоза), 3) мальтоза (глюкоза + глюкоза).   Дисахариды   Полисахариды: 1) гликоген, 2) крахмал, 3) инулин, 4) декстрины, 5) целлюлоза, 6) хитин, 7) глюкозамингликаны, 8) гликопротеины.   Метаболизм глюкозы в клетке При нормальном рационе питания концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне 3,3-5,5 ммоль/л (60-100 мг/дл). Фосфорилирование свободных моносахаридов (используется АТФ) – обязательная реакция на пути их использования. Она приводит к образованию более реакционно-способных соединений и поэтому может рассматриваться как реакция активации. Фосфорилирование глюкозы – практически необратимая реакция, т.к. протекает с использованием значительного количества энергии. В печени глюкоза фосфорилируется с помощью ферментов – глюкокиназы (в период пищеварения) и гексокиназы (в постабсорбтивный период).   Дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата Превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу возможно в печени, почках и клетках эпителия кишечника. В клетках этих органов имеется фермент глюкозо-6-фосфатаза, катализирующий отщепление фосфатной группы гидролитическим путём: Глюкозо-6-фосфат + Н2О → Глюкоза + Н3РО4   .Общая схема метаболизма углеводов с указанием главных конечных продуктов У всех млекопитающих глюкоза в клетках превращается в пируват и лактат по метаболическому пути, который называется гликолизом. Для вступления на этот путь необходимо предварительное фосфорилирование. Гликолиз может протекать в отсутствие кислорода (анаэробно), если конечным продуктом является лактат. Ткани, которые потребляют кислород (аэробные условия), способны осуществлять превращение пирувата в ацетил-СоА, который далее может вступать в цикл лимонной кислоты; в этом цикле ацетил-СоА полностью окисляется до СО2 и Н2О; большая часть потенциальной свободной энергии процесса запасается в форме АТР в результате окислительного фосфорилирования. Таким образом, глюкоза служит главным видом топлива для многих тканей, однако она (а также ее метаболиты) участвует и в других процессах. 1. Глюкоза превращается в полимер гликоген, который запасается в ряде тканей, в особенности в скелетных мышцах и в печени. 2. Субстрат пентозофосфатного пути является одним из промежуточных продуктов гликолиза. Этот путь служит источником восстановительных эквивалентов (2Н), используемых в процессах биосинтеза, например в биосинтезе жирных кислот; кроме того, он является источником рибозы, необходимой для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. 3. Триозофосфат, образующийся на одной из стадий гликолиза, является источником глицерола, используемого в синтезе ацилглицеролов (жиров). 4. Пируват и ряд промежуточных соединений цикла лимонной кислоты – это источники углеродных скелетов, используемых в синтезе аминокислот, а ацетил-СоА служит основным строительным блоком в синтезе длинноцепочечных жирных кислот и холестерола – предшественника всех синтезируемых в организме стероидов.	Привести примеры молекул, имеющих указанные свойства и их структурные формулы: Физиологически важные гексозы Напишите структурные формулы указанных дисахаридов: Перечислите функции указанных полисахаридов: Фосфорилирование глюкозы – основная реакция активации глюкозы в клетке.
2. Синтез и распад гликогена. Механизм ветвления гликогена. Ковалентная модификация и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. Механизм синхронизации мышечного сокращения и гликогенолиза. Гликогенозы
Гликоген– главная форма запасания углеводов у животных и человека. Накапливается гликоген главным образом в печени (до 6% от массы печени) и в скелетных мышцах, где его содержание редко превышает 1%. Запасы гликогена в скелетных мышцах ввиду значительно большей массы последних превышают его запасы в печени. Гликоген присутствует в цитозоле в форме гранул диаметром от 10 до 40 нм. Функции гликогена в печени и мышцах Образование УДФ-глюкозы Образованная УДФ-глюкоза далее используется как донор остатка глюкозы при синтезе гликогена. Эту реакцию катализирует фермент гликогенсинтаза (глюкозилтрансфераза). Поскольку гликоген в клетке никогда не расщепляется полностью, синтез гликогена осуществляется путём удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой «затравкой», или «праймер». К «затравке» последовательно присоединяются молекулы глюкозы. В состав «затравки» может входить белок гликогенин, в котором к ОН-группе одного из тирозиновых остатков присоединена олигосахаридная цепочка, состоящая из 8 остатков глюкозы. Разветвлённая структура гликогена образуется при участи фермента амило-1,4→1,6-гликозилтрансферазы (фермент ветвления).   Распад гликогена (гликогенолиз) Стадией, лимитирующей скорость гликогенолиза, является реакция, катализируемая фосфорилазой: (С6)n + Pi → (С6)n-1 + Глюкозо-1-фосфат Гликоген Гликоген Фермент специфично катализирует фосфоролитическое расщепление (фосфоролиз) (1→4)-связей гликогена, продуктом является глюкозо-1-фосфат. Остатки глюкозы отщепляются от дальних концов молекулы гликогена до тех пор, пока на ветвях, идущих от точки ветвления ([1→6]-связи), не останется примерно по 4 остатка глюкозы. Другой фермент (α-[1→4] → α-[1→4]-глюкантрансфераза) переносит трисахаридный фрагмент с одной цепи на другую, экспонируя (1→6)-пункт ветвления. Гидролитическое расщепление (1→6)-связей осуществляет деветвящий (дебранчинг) фермент (амило-[1→6]-глюкозидаза); по-видимому, это второй вид активности глюкантрансферазы. После удаления ветви на цепь гликогена снова действует фосфорилаза. Совместное действие фосфорилазы и других рассмотренных выше ферментов приводит к полному распаду гликогена. Реакция, катализируемая фосфоглюкомутазой, обратима; поэтому из глюкозо-1-фосфата может образовываться глюкозо-6-фосфат. В печени и почках (но не в мышцах) имеется специфический фермент глюкозо-6-фосфатаза, отщепляющий фосфат от глюкозо-6-фосфата. Образовавшаяся глюкоза диффундирует из клеток в кровь. Это заключительная стадия гликогенолиза в печени, приводящего к повышению содержания глюкозы в крови. Ковалентная модификация и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы     Кружками обозначены молекулы фермента: активные – чёрные, неактивные – белые.     ФП – фосфатаза (ГР) – фосфопротеин-фосфатаза гранул гликогена

Механизм синхронизации мышечного сокращения и гликогенолиза

Регуляция обмена гликогена в мышцах обеспечивает энергетическим материалом как интенсивную работу мышц (бег или борьба), так и энергозатраты в состоянии покоя.

В экстремальных ситуациях в мышечных клетках мобилизация гликогена ускоряется адреналином. Связывание адреналина с β-рецепторами, ассоциированными с аденилатциклазной системой, приводит к образованию цАМФ (cAMP) в клетке, а затем фосфорилированию и активации киназы фосфорилазы и гликогенфосфорилазы.

Образование цАМФ, стимулированное адреналином, служит сигналом к увеличению производства энергии в результате ускорения расщепления гликогена. В ходе распада гликогена образуется глюкозо-6-фосфат, из которого позже происходит синтез АТФ.

В состоянии покоя при низких концентрациях адреналина в крови гликогенфосфорилаза мыщц находится в дефосфорилированном – неактивном состоянии (форма В), но распад гликогена всё-таки происходит. Это объясняется тем, что гликогенфосфорилаза активируется способом, не связанным с её фосфорилированием, т.к. уровень цАМФ в клетке низкий. В данной ситуации происходит аллостерическая активация гликогенфосфорилазы В. Активатором фермента служат АМФ и Н₃РО₄, образовавшиеся в клетке при распаде АТФ (путь 1).

При умеренных мышечных сокращениях, т.е. в ситуации, не требующей участия в регуляции цАМФ, аллостерическим способом активируется киназа фосфорилазы (путь 2). В данном случае аллостерическими эффекторами служат ионы Са²⁺, концентрация которых резко возрастает при сокращении мышц в ответ на сигнал от двигательного нерва.

Синтез и распад гликогена

1 – гексокиназа или глюкокиназа (печень); 2 – УДФ-глюклпирофосфорилаза; 3 – гликогенсинтаза; 4 – амило-1,4→1,6-гликозилтрансфераза (фермент ветвления); 5 – гликогенфосфорилаза; 6 – «деветвящий» фермент; 7 – глюкозо-6-фосфатаза (печень); 8 – транспортные системы ГЛЮТ.