Комбинированное действие ксенобиотиков.
Ксенобиотики (от греч. xenos - чужой и bios – жизнь) чужеродные для организмов соединения. К ним относятся промышленные загрязнения, пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п., т.е. вещества не образующиеся в живом объекте, а синтезируемые искусственно человеком. Для некоторых веществ может не быть зоны отрицательного воздействия при малых дозах веществ. Это так называемые заменяемые вещества, недостаток которых может быть компенсирован другими веществами. Для большинства веществ существуют зоны отрицательных эффектов как при больших, так и при малых концентрациях. Например, соединения хрома, присутствующие в некоторых биогеохимических аномалиях и попадающие в окружающую среду также с промышленными и хозяйственно-бытовыми сточными водами, представляют опасность для живых организмов. В то же время, хром – биологически активный элемент, он участвует в обмене нуклеиновых кислот, входит в состав ферментных систем. Среднесуточная физиологическая потребность взрослых людей в хроме составляет 150-200 мкг/сут. При недостатке хрома у животных наблюдались угнетение роста, сокращение продолжительности жизни, нарушение обмена глюкозы, белка, поражение роговицы.
Вредные вещества, образующиеся в организме, называются эндогенными, образующиеся вне организма экзогенными (чуждые живому организму).
Комбинация действия веществ. В реальных условиях биосистемы, как правило, подвергаются воздействию более чем одного вещества. При этом большинство соединений действуя в достаточной дозе) таким образом изменяют состояние организма, что последующий контакт с другими ксенобиотиками приводит к формированию эффектов качественно и количественно отли-чающихся, от вызываемых ими у интактных организмов, т.е. вызывают аллобиотические состояния. Например, уже однократ-ный прием хлорорганического инсектицида алдрина мышами приводит к существенному изменению их чувствительности к фосфорорганическим инсектицидам. Для обозначения всех форм эффектов, развивающихся при совместном действии хим. вещ.,независимо от их строения и вида подвергающейся воздействию биологической системы, используют термин - коергизм. Проявления коергизма возможно как вследствие одномоментного (комбинация), так и последовательного (сукцессия) действия веществ на организм. Проявления коергизма по показателям качества и интенсивность развивающихся эффектов можно представить в форме трех основных типов.
Виды коергизма: 1)аддитивный синергизм: совместный эффект А и В равен сумме эффектов каждого из веществ; вещества имеют либо близкую структуру, либо одинаковый механизм действия; 2)потенцирующий синергизм: совместный эффект А и В больше суммы эффектов каждого из веществ; вещества имеют различные механизмы действия; возможно действие одного из веществ как аллостерического активатора рецептора другого вещества; 3)антагонизм: совместный эффект А и В существенно ниже суммы эффектов каждого из веществ вплоть до полного устранения эффектов (см.след.рис.).
Некоторые лекарственные препараты, обладающие свойствами индукторов и ингибиторов энзимов, метаболизирующих ксенобиоти-ки : индукторы (барбитураты, хлорамфеникол, хлоралгидрат, дифе нилгидантион, мепробамат, ницетамид, нитроглицерин, фенилбута зон, рифампицин, спиронолактон, перфтордекалин) и ингибиторы (аллопуринол, карба мазепин, диэтилстильбэстрол, дисульфирам, изониазид, метирапон, нортриптилин). Так, фено-барбитал м.б. индуктором защитной от ксенобиотиков системы ферментов цитохрома Р-450
На начальном этапе ксенобиотик (S) вступает во взаимодействие с окисленной формой цитохрома Р-450:
1) S-OH + P-450-Fe+3 = Р-450-Fe+3S + ОН
Затем к этому комплексу с помощью НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы присоединяется электрон, донором к-рого является восстановленный НАДФН:
2) Р-450-Fe+3S + е- = Р-450-Fe+2S
После этого комплекс взаимодействует с О2:
3) Р-450-Fe+2S + О2 = Р-450-Fe+2S-О2
После взаимодействия со вторым электроном (донор-НАДФН) происходит активация связанного с цитохромом О2, к-рый приобретает способность связывать протоны и образовывать Н2О:
4) Р-450-Fe+2S-О2 + е- = Р-450-Fe+3S-О + Н2О
Образовавшееся при этом форма Р-450 гидроксилирует субстрат:
5) Р-450-Fe+3S-О = P-450-Fe+3 + S-OH
Связывание, транспорт и выведение ксенобиотиков. В плазме крови множество как эндогенных, так и экзогенных липофильных веществ транспортируются альбумином и другими белками. Альбумин - основной белок плазмы крови, связывающий различные гидрофо-бные вещества. Он может функционировать в качестве белка-пере-носчика билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ.
Помимо альбуминов, ксенобиотики могут транспортироваться по крови в составе липопротеинов, а также в комплексе с кислым α1-гликопротеином. Особенность этого гликопротеина состоит в том, что он является индуцируемым белком, участвующим в ответной реакции организма на изменения, происходящие в состоянии стресса, например, при инфаркте миокарда, воспалительных процессах; его количество в плазме увели-чивается наряду с другими протеинами. Связывая ксенобиотики, кислый α1-гликопротеин инактивирует их и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, и чужеродные вещества обезвреживаются и выво-дятся из организма.
Чем эффективнее организм борется с токсинами, тем бесполезнее становятся лекарства! Организм человека старается поддержать осо-бую внутреннюю среду, в которой всё сбалансировано и гармонично, но жизнь в постоянно меняющихся условиях приводит к контакту с чуждыми организму веществами. Часть из них можно использовать во благо, но некоторые вредны - их попадание внутрь сбивает устоявшийся баланс и даже может быть смертельным. Для того чтобы избежать опасности, в ходе эволюции в живых клетках сложилась система выведения - детоксификации, к-рая отвечает за нейтрализацию вредных веществ и удаление их из организма. В совр. науке угрожающие жизни живых орг-мов вещества назвали ксенобиотиками. Они составляют условную группу, в которую включ. токсины, радионуклиды, синтет. красители, ПАУ и даже лекарственные средства. После открытия циркуляции крови в XVII веке врачи долго думали, что попавшие в кровь вредные вещества остаются в ней навечно. Это дало новое обоснование существовавшему с античности методу лечения кровопусканием - его применяли вплоть до XIX века, рассчитывая с его помощью очистить «заражённую кровь». К концу XVIII века была сформулирована гипотеза о роли мочи в выведении токсинов из орг-ма. Согласно этой гипотезе, ксенобиотики превращаются в организме в водораст.вещества и выводятся с мочой. На протяжении десятилетий учёные собирали мочу жив-х и человека, проводя опись выделившихся веществ. Но это ничего не доказывало. Поступающие с пищей ксенобиотики попадают в желудочно-кишечный тракт, затем в кровоток и в печень. Именно этот орган отвечает за нейтрализацию токсинов. В клетках печени, гепатоцитах, активно работают специальные белки - ферменты, которые модифицируют ксенобиотики для того, чтобы их можно было вывести из организма с мочой или желчью. Сейчас известно более десяти семейств ферментов, которые обеспечивают первую фазу детоксификации. Одно из самых распространённых и широко известных - это цитохром Р450 монооксигеназа. В типичной реакции первой фазы цитохром Р450 использует кислород и дополнительный фермент для добавления кислород-содержащей группы к нерастворимому ксенобиотику. В результате этого ксенобиотик становится готов ко второй фазе ― конъюгированию. Примечательно, что окислённые ксенобиотики очень часто оказываются ещё более токсичными, чем их предшественники, поэтому очень важно, чтобы в организме поддерживалась высокая активность второй фазы детоксификации. Если баланс между этими фазами нарушен, то в организме накапливаются окисленные ксенобиотики, ожидающие своей очереди для конъюгирования и выведения. Хотя с момента публикации статьи, посвящённой этой теории, прошло более полувека, механизмы детоксификации организма до сих пор остаются одной из самых увлекательных областей медицинской науки. При этом они повреждают молекулы ДНК, нарушают биохимические процессы, увеличивая риск развития и некоторых других заболеваний. Нарушение баланса между двумя фазами детоксификации ведёт и к непредвиденным эффектам от приёма лекарств: ведь если его активные компоненты вовремя не утилизированы, они начинают циркулировать в организме в активной, окисленной форме.
В реальных условия биологические системы, как правило, подвергаются воздействию более чем одного вещества. При этом большинство соединений (действуя в достаточной дозе) таким образом изменяют состояние организма, что последующий контакт с другими ксенобиотиками приводит к формированию эффектов качественно и количественно отличающихся, от вызываемых ими у интактных организмов, т.е. вызывают аллобиотические состояния. Например, уже однократный прием хлорорганического инсектицида алдрина мышами приводит к существенному изменению их чувствительности к фосфорорганическим инсектицидам (таблица 1).
Таблица 1. Влияние алдрина (16 мг/кг, однократно через рот, за 4 суток до испытания) на чувствительность белых мышей к некоторым ФОС
| Вещество | Смертность в группе (%) | |
| (мг/кг) | Контроль | После потребления алдрина |
| Паратион (22) | ||
| Параоксон (40) | 44,4 | |
| ТЭПФ (10) | ||
| ДФФ (50) | 66,6 | |
| Гутион (15) | 84,6 | 15,4 |
| ТОКФ (2000) | ||
| ОМФА (25) |
(A.J. Triolo, J.M. Coon, 1966)
Для обозначения всех форм эффектов, развивающихся при совместном действии химических веществ, не зависимо от их строения и вида подвергающейся воздействию биологической системы, используют термин - коергизм. Проявления коергизма возможно как вследствие одномоментного (комбинация), так и последовательного (сукцессия) действия веществ на организм (рисунок 1).
Рисунок 1. Коергизм при одномоментном и последовательном поступлении веществ "А" и "В" в организм.
Проявления коергизма по показателям качества и интенсивность развивающихся эффектов можно представить в форме трех основных типов: аддитивный синергизм (суммация), потенцирующий синергизм (потенцирование), антагонизм (таблица 2).
Таблица 2. Виды коергизма
| Аддитивный синергизм | Совместный эффект А и В равен сумме эффектов каждого из веществ. Вещества имеют либо близкую структуру, либо одинаковый механизм действия |
| Потенцирующий синергизм | Совместный эффект А и В больше суммы эффектов каждого из веществ. Вещества имеют различные механизмы действия. Возможно действие одного из веществ, как аллостерического активатора рецептора другого вещества |
| Антагонизм | Совместный эффект А и В существенно ниже суммы эффектов каждого из веществ вплоть до полного устранения эффектов |