Количественная оценка канцерогенной опасности

Канцерогенный эффект, формирующийся в результате воздействия химического канцерогенного агента, представляет собой объективный показатель, учитываемый в альтернативной форме. Статистическая оценка эффекта основывается на подсчете числа животных с опухолями. Вероятность возникновения опухоли P определяется отношением числа случаев возникновения опухолей m при воздействии дозы d к числу всех возможных случаев n, то есть: .

Указанный подход используется как при пожизненном наблюдении за гибелью животных, так и при промежуточных расчетах для каждой забиваемой серии.

При расчете частоты опухолей для фиксированного срока забоя применяют формулу: ,

где P_t – вероятность возникновения опухолей на срок забоя t; n_t – число забитых животных на срок t; m_t – число животных с опухолью на срок t.

В тех случаях, когда у животных возникают не одна, а несколько опухолей, используют коэффициент множественности R_t, представляющий собой среднее число опухолей на одно животное: ,

где R_t – общее количество опухолей у животных в исследуемой группе за время наблюдения t; m_t – количество животных с опухолями за это же время.

Время появления опухолей обратно пропорционально разовой ежедневной дозе, то есть: tⁿ = k/ d

где d – ежедневная доза; t – латентный период; k – постоянная величина;
n – показатель степени, n >1.

Основными критериями канцерогенного воздействия принято считать дозу канцерогенного вещества и его экспозицию. Вероятностный параметр оценки – эффективная бластомогенная доза БД₅₀, представляющая собой суммарное количество вещества, способное вызвать опухоль у 50% подопытных животных в группе при заданной экспозиции за всю продолжительность жизни. Расчет БД₅₀ и ее доверительных границ производится методами матстатистики.

Время развития опухоли (латентный период) X представляет собой частное от деления суммы всех латентных периодов ∑x_i на общее число животных с опухолями n: X = ∑x_i/ n.

Неизученность механизмов канцерогенеза и отсутствие единой гипотезы возникновения рака не позволяют в настоящее время принять единую систему нормирования химических канцерогенов и оценки риска.

Тиоловые яды

К тиоловым ядам относятся химические вещества, способные блокировать сульфгидрильные (SH-) группы белков и тем самым нарушать обменные процессы в организме. Это многие элементы неорганической и органической природы, прежде всего мышьяк и тяжелые металлы (кадмий, ртуть, свинец), а также медь, железо, кобальт, цинк, марганец, молибден, хром, ванадий.

Тиоловые яды используются во всех сферах хозяйственной деятельности человека как в чистом виде, так и в сплавах, огромном количестве неорганических и органических соединений. Их воздействие вызывает негативные реакции, изменение физиологических функций и метаболизма не только при избытке, но и при недостатке микроэлементов в организме. Ионы металлов в зависимости от их поведения в живых системах распределяют на необходимые, инертные и токсичные. Особенностью тиоловых ядов является их выраженная способность к материальной кумуляции в биообъектах с возможными признаками токсического действия после более или менее продолжительного латентного периода.

Механизм токсического действия. - угнетение ими многих ферментных систем в результате блокирования сульфгидрильных и других функциональных групп в активных центрах и иных биологически важных участках белковых молекул. В результате потери протеидами многих физико-химических и биологических свойств нарушается белковый, углеводный и жировой обмен, разрушается структура клеточных оболочек, что приводит к выходу из клетки калия и проникновению в нее натрия и воды. А так же нарушение ими проницаемости клеточных мембран.

Соединения тяжелых металлов и мышьяка избирательно токсичны в основном для специфического эпителия почек, печени, кишечника, эритроцитов и нервных клеток, где наблюдается повышенная концентрация этих веществ.

Токсикокинетика и токсикодинамика тиоловых ядов.Соединения тяжелых металлов могут поступать в организм пероральным, ингаляционным путем, а также через кожу и слизистые оболочки, при парентеральном введении. При пероральном отравлении эти соединения всасываются в ионизированном виде, чему способствует наличие хлоридов в желудочном соке и щелочная реакция кишечного сока. В крови тиоловые яды циркулируют в виде ионов в комплексе с аминокислотами, жирными кислотами. Ведущую роль в транспорте тяжелых металлов играют белки, образующие с ними прочную связь.

Соединения тяжелых металлов распределяются и депонируются в течение нескольких месяцев практически во всех органах. Эти вещества накапливаются в высоких концентрациях и долго остаются в почках и печени, что объясняется высоким содержанием в почечной и печеночной ткани особого белка металлобионина, богатого тиоловыми группами.

Тиоловые яды выделяются через почки, печень (с желчью), слизистую оболочку желудка и кишечника, потовые и слюнные железы, что сопровождается, как правило, поражением выделительных аппаратов этих органов. Существует тесная связь между токсичностью металла и его физико-химическими свойствами (табл.). Токсичность возрастает с увеличением атомной массы металла, зависит от способности к диссоциации их комплексов с белками, растворимости соединений в воде и липидах. Более медленная ионизация делает окислы менее токсичными, чем соли тех же металлов.

Свойства металла	Cd	Co	Cu	Hg	Ni	Pb	Zn
1. Биохимическая активность	В	В	В	В	В	В	В
2. Токсичность	В	У	У	В	У	В	В
3. Канцерогенность	–	В	–	–	В	–	–
4. Минеральная форма Распространения	В	В	Н	В	Н	В	Н
5. Органическая форма Распространения	В	В	В	В	В	В	В
6. Подвижность	В	Н	У	В	Н	В	У
7. Комплексообразующая 8. способность	У	Н	В	У	Н	Н	В
9. Растворимость	В	Н	В	В	Н	В	В
10. Время жизни	Н	В	В	Н	В	Н	В

Примечание. В – высокая; У– умеренная; Н – низкая.

Острые отравления.Острые отравления тяжелыми металлами профессионального характера, благодаря комплексу эффективных превентивных мер, чрезвычайно редки. Они могут возникать при аварийных ситуациях, несчастных случаях на производстве и в быту (случайные отравления), носить суицидный (попытка к самоубийству) либо криминальный (с целью убийства) характер.

Хронические отравления.Типичные формы как острых, так и хронических интоксикаций, характерные для воздействия высоких концентраций тиоловых ядов, практически не встречаются. Клинические проявления хронических интоксикаций тяжелыми металлами имеют много общего, поскольку они обладают выраженным нейротоксическим действием. Они существенно влияют на эндокринную систему, сердце, сосуды, печень, почки, а также процессы обмена, в частности белкового, воздействуют на функциональное состояние половой сферы мужского и женского организма, его репродуктивные функции.

46. ВЕЩЕСТВА, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ

Выделяют три разновидности веществ, вызывающих токсическое поражение крови и отличающихся причинными особенностями пускового механизма действия:

1) вещества, вызывающие заболевания, связанные с изменением пигмента крови (оксид углерода, аминопроизводные бензола, нитраты и нитриты);

2) вещества, вызывающие первичный гемолиз (мышьяковистый водород);

3) вещества, вызывающие первичное угнетение гемопоэза (бензол и его производные).