Принципы фармакологической коррекции воспаления
Фармакологические методы лечения воспаления включают этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотропная фармакотерапия (воздействие на причины воспаления) используется в случае инфекционной природы воспаления. Главным методом в этом случае является использование антибактериальных, (антибиотиков, сульфаниламидных препаратов), противовирусных и противогрибковых препаратов.
Патогенетическая фармакологическая терапия направлена на устранения главного звена патогенеза и разрыв порочных кругов при воспалении. Разрабатываются, либо уже используются лекарственные средства, воздействующие на отдельные медиаторы воспаления. При аллергических заболеваниях, например, аллергическом рините, воспалительных заболеваниях почек, сетчатки, перспективным считается ингибирование калликреин-кининовой системы, подавление эффектов брадикинина и его взаимодействия с B-2рецепторами. Антагонисты брадикининовых рецепторов уже применяются для снижения проницаемости сосудистой стенки при воспалении.
Одним из направлений патогенетического лечения считается антицитокиновая терапия, подавляющая иммунологическую реактивность и создающая условия для выживания собственных клеток. Лечение ингибиторами фактора некроза опухолей, антагонистами рецепторов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкинов-12 и -23 применяют при остром и хроническом воспалении, когда в клинической картине воспаления доминирует повреждение собственных тканей при избытке медиаторов. Подавление синтеза цитокинов, относящихся к семейству фактора некроза опухолей связано с блокированием специфических рецепторов к TNF-α. Препараты используются в терапии гиперергического воспаления (с аутоиммунным механизмом), например, ревматоидного артрита, и представляют собой моноклональные антитела, например, инфликсимаб (infliximab). Молекула фактора некроза опухолей в клетке представлена в виде про-цитокина (про-TNF), для активации которой необходим TNF-превращающий фермент (TACE или TNF-α converting enzyme). Сама молекула TNF и фермент TACE могут быть использованы в качестве мишеней для таргетной терапии.
При лечении различных воспалительных заболеваний кожи, в том числе с аутоиммунным механизмом (псориаз) также используются антицитокиновые препараты. В основе лежит подавляющее действие на синтез дендритными клетками и макрофагами интерлейкинов-12 и 23. Тем самым нивелируется созревание эффекторных Т-лимфоцитов (Th-1 и Th-17). Антицитокиновая терапия в этом случае направлена на высокоаффинное и высокоспецифичное связывание с субъединицами интерлейкинов-12 и -23. В итоге замедляется дифференцировка эффекторных Т-лимфоцитов. Препараты по химической структуре принадлежат к иммуноглобулинам (IgG1). Так, например, ustekinumab, уже показал свою эффективность при использовании в лечении больных с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона, в механизме которых существует значительная активация эффекторных лимфоцитов.
Растворимый рецептор для интерлейкина-6 также является мишенью для терапии ювенильного идиопатического артрита. Например, препарат tocilizumab или актемра в качестве моноклонального антитела имеет высокоаффинное связывание, значительно усиливая противовоспалительные механизмы тканей.
Лечение тяжелых септических состояний, васкулитов, системной красной волчанки, сопряжено с использованием препаратов, направленных против системы комплемента. Создание моноклональных антител, константные участки которых могут связываться с Fc-рецепторами, в результате чего не происходит активация комплемента. Моноклональные антитела также высоко аффинны к С5 фактору комплемента. Они ингибируют образование С5а и С5b и, тем самым, предотвращают образование мембран-аттакующего комплекса C5b-С9.
В будущем к противовоспалительным средствам можно будет также отнести антагонисты фактора активации тромбоцитов (ФАТ) (лексипафант и апафант), которые в настоящее время проходят клинические испытания в лечении тяжелых септических состояний и аллергических заболеваний (бронхиальной астмы).
Подавление синтеза лейкотриенов получило широкое применение в лечении бронхиальной астмы. А в настоящее время используются ингибиторы 5-липооксигеназы (например, зилеутон).
Симптоматическое лечение: наиболее используемыми в широкой практике стали нестероидные противовоспалительные вещества (аспирин), которые блокируют ферменты циклооксигеназы и липооксигеназы. Тем самым уменьшается образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. В результате возникают гастроэнтерологические осложнения.
Желудочно-кишечные кровотечения, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств могут представлять большую проблему для врача. Поэтому в настоящее время используются селективные ингибиторы циклоокисгеназы-2 (COX-2) (rofecoxib или celecoxib). Цель их применения состоит в контролируемом развитии воспаления без нарушения синтеза простагландинов слизистой желудочно-кишечного тракта и почек, а также без нарушения агрегации тромбоцитов.
Комбинация этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии позволяет справиться с общими и местными клиническими симптомами воспаления, разорвать порочные круги патогенеза и добиться излечения в случае острого воспаления и не допустить хронизации процесса.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица № 1 Медиаторы воспаления
Гуморальные | Клеточные | |
компоненты систем плазмы: - системы комплемента; - калликреин-кининовой; - свертывающей системы крови; - фибринолитичесской системы. | Преформированные - биогенные амины (гистамин, серотонин); - нейропептиды (вещество Р, пептид, связанный с геном кальцитонина, нейрокинин А); - лизосомальные факторы (протеазы и другие гидролазы, неферментные катионные белки). | Вновь образующиеся (новосинтезированные) - липидные · метаболиты арахидоновой кислоты - ПГ, Тх, ЛТ; · фактор, активации тромбоцитов; - активные формы кислорода - цитокины · провоспалительные: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО; · противовоспалительные: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β. |
Таблица№2 Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты
Медиаторы | Биологические эффекты |
Преформированные | |
Гистамин | Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, бронхоспазм, повышение секреции слизи, кожный зуд, |
Протеолитические ферменты | Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов, генерация вазоактивных компонентов комплемента и ангиотензина |
Гепарин | Антикоагулянтная активность |
Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты | |
Простагландины (синтез с участием циклооксигеназы 1 и 2) | Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспаления и экссудации, функционирование в качестве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемые вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном ПГЕ2) |
Лейкотриены С4, Е4, D4, образованные по пути липооксигеназы | Бронхоспазм, раскрытие артериоловенулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления крови в капиллярах. Увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации. Хемотаксис. |
Тромбоксан А2 | Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления. |
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) | Активация лейкоцитов, тромбоцитов, повышение сосудистой проницаемости, бронхоспазм, хемотаксис лейкоцитов |
Таблица № 3 Биологические эффекты активированных компонентов комплемента
С2а | Кининоподобная активность. Увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает сокращение гладких мышц. Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина. |
С2b | Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов. |
С3b, iC3b, C4b | Иммунная адгезия и опсонизация, связывание иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени). |
C3NeF | Отсутствие самоограничения активации факторов системы комплемента |
С5а | Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности. |
С5b6789 | Мембраноаттакующий комплекс: повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих лизируются, бактерии обычно теряют важные внутриклеточные метаболиты. |
Таблица № 4 Рецепторы гистамина и их эффекты
Тип | Локализация | Эффекты |
Н1-рецепторы | Гладкие мышцы, эндотелий, ЦНС (постсинаптические) | Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов, отек, боль Бронхоконстрикция и кашель Стимуляция секреции гормонов гипофиза |
H2 рецепторы | Париетальные клетки слизистой желудка | Стимуляция секреции желудочного сока. |
H3 рецепторы | ЦНС и ПНС (пресинаптические) | Подавление высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина). |
H4 рецепторы | Гемопоэтические клетки | Синтез гистамина дендритными клетками |
Таблица № 5Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов
Эйкозаноид | Основное место синтеза | Основное биологическое действие |
PG E2 | Большинство тканей, значимо – в почках | Расслабляет гладкую мускулатуру, вазодилатация, инициирует родовую активность, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-клеток. |
PG F2α | Большинство тканей | Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращения матки. |
PG D3 | Клетки гладкой мускулатуры | Вазодилатация, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов. |
PG I2 | Сердце, клетки эндотелия сосудов | Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вазодилатация. |
TX A2 | Тромбоциты | Увеличивает агрегацию тромбоцитов, вазоконстриктор и бронхоконстриктор, в клетках уменьшает образование цАМФ. |
TX A3 | Тромбоциты | Обладает функциями, одинаковыми с ТХ А2, но значительно менее эффективен. |
LT B4 | Клетки белой крови, клетки эпителия | Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов. |
LTC4, D4, E4, (МРС-А) Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии. | Макрофагии лейкоциты | Сокращение гладкой мускулатуры, бронхоспазм. Стимуляция секреции слизи воздухоносными путями. Вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов. Вазоконстрикция коронарных, церебральных и легочных артерий. Снижение сократимости миокарда Стимуляция секреции HCl в желудке. |
LTE4 | Макрофагии лейкоциты | Повышение чувствительности бронхов |
LTB4 | Хемотаксис и активация лейкоцитов. Усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию. Угнетение Т-лимфоцитов. Усиление активности киллеров. |
Таблица № 6 Адгезионные молекулы
Селектин | Источник | Функции | |
L-селектин (LAM-1) | все лейкоциты | маргинация. хоуминг лимфоцитов | |
Р-селектин (GMP-140) | эндотелий, тромбоциты | маргинация лейкоцитов, адгезия тромбоцитов | |
Ε-селектин (ELAM-1) | эндотелий | маргинация нейтрофилов | |
Интегрин | Источник | Функции | |
VLA-2 (CD49b) | лимфоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты, гранулоциты | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов | |
VLA-3 (CD49c) | Эндотелий, лимфоциты, тироциты, почки, другие внутренние органы | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов | |
VLA-4 (CD49d) | Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбоциты | Рецептор внутриорганного хоуминга Т-клеток памяти, хоуминга лимфоцитов в пейеровы бляшки, усилитель маргинации, адгезии | |
VLA-5 (CD49e) | активированный эндотелий, некоторые лейкоциты, тромбоциты | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов, хоуминга Т-клеток | |
VLA-6 (CD49f) | активированные Т-лимфоциты, тромбоциты, внутренние органы | Рецептор адгезии активированных лейкоцитов | |
LFA-l (CDlla) | лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты | Рецептор адгезии лейкоцитов | |
CR3 (MAC-1, MO-1, CD11b) | НК-клетки, моноциты, нейтрофилы | Рецептор продуктов протеолиза 3 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов | |
CR4 (p150 CD11c) | В-лимфоциты, НК, моноциты, макрофаги, гранулоциты | Рецептор продуктов протеолиза 4 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов |