Противосвертывающая система. Противосвертывающие механизмы.
Регуляция свертывания крови.
Кровезамещающие растворы.
Тромбоциты
Тромбоциты или кровяные пластинки (бляшки Биццоцеро) - неправильной округлой формы образования, имеющие длину 1 - 4 мкм, и толщину 0,5 - 0,75мкм.
Содержание их в крови - 180-320 х 109/л. Образуются в красном костном мозге путем отщепления части протоплазмы от мегакариоцитов. От 1 мегакариоцита образуется 3 - 4 тысячи тромбоцитов. 2/3 тромбоцитов циркулируют в крови, остальные - депонированы в селезенке.
Продолжительность пребывания их в крови 5-11 дней, после чего они разрушаются в печени, легких и селезенке.
Строение. Непосредственно примыкающая к оболочке область цитоплазмы неструктурированна (гиаломер). Центральная часть цитоплазмы содержит гранулы (грануломер). Различают гранулы 3-х типов:
1. a -гранулы - содержат липопротеин (тромбоцитарный фактор свертывания крови).
2. b -гранулы - ферменты, участвующие в метаболизме в тромбоците.
3. g -гранулы - трубочки и пузырьки с фагоцитирующими частицами. Тромбоциты способны фагоцитировать небиологические инородные тела, вирусы, иммунные комплексы, т.е. участвуют в неспецифической защитной системе организма.
На плазматической мембране тромбоцитов рецептируются тромбин, фактор Виллебранта, АДФ, серотонин и др.
При разрушении тромбоцитов высвобождаются вещества, способствующие свертыванию крови, вызывающие спазм сосудов, вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов, тормозящие процессы противосвертывания крови. Кроме того, содержатся лизоцим, АТФ, АТФ-аза, ферменты пентозофосфатного цикла и цикла лимонной кислоты.
Одной из важнейших функций тромбоцитов является их ангиотрофическое действие, заключающееся в том, что эндотелий сосудов в сутки постоянно поглощает до 15% циркулирующих в крови тромбоцитов. За счет их веществ восстанавливаются структурные и функциональные свойства стенок сосудов.
Имеются суточные колебания тромбоцитов: днем количество их повышается, ночью - понижается.
Одной из основных функций тромбоцитов является их участие в процессе свертывания крови.
Тромбоцитопоэз. Тромбоцитопоэтины (гамма-глобулиновая фракция) короткого и длительного действия. Первые - образуются в селезенке и стимулируют выход тромбоцитов в кровь. Вторые - содержатся в плазме крови и стимулируют образование тромбоцитов в костном мозге.
Тромбоцитопоэз увеличивается после кровопотерь. Через несколько часов количество тромбоцитов может увеличиться и превышать нормальное их содержание вдвое.
Свертывающая система крови
Жидкое состояние крови и замкнутость(целостность) кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности. Эти условия создает система свертывания крови (система гемокоагуляции), сохраняющая циркулирующую кровь в жидком состоянии и восстанавливающая целостность путей ее циркуляции посредством образования кровяных тромбов (пробок, сгустков) в поврежденных сосудах.
В систему гемокоагуляции входит кровь и ткани, которые продуцируют, используют и выделяют из организма необходимые для данного процесса вещества, а также нейрогуморальный регулирующий аппарат.
Основоположником современной ферментативной теории свертывания крови был профессор Александр Александрович Шмидт (1872). Его теорию поддержал и уточнил немецкий врач Пауль Моравиц (1905).
Нарушение свертывания крови является основой многих болезней, приводящих к гибели людей. Знания в области гемокоагуляции помогают решать ряд вопросов, связанных с патогенезом, лечением и профилактикой многих заболеваний (гипертоническая болезнь, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз, инсульт, кровоточивость, гемофилии различных типов и др.).
Гемостаз (остановка кровотечения) - осуществляется вследствие:
а) спазма кровеносных сосудов;
б) свертывания крови и образования кровяного сгустка, закупорива-ющего повреждение кровеносного сосуда.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный)
У здорового человека остановка кровотечения из микроциркуляторных сосудов с низким артериальным давлением обусловлена осуществлением последовательно протекающих процессов, включающих:
1. Рефлекторный спазм поврежденных сосудов (рефлекторно под влиянием раздражения рецепторов, высвобождающимися при этом норадреналином и поддерживается адреналином, серотонином, тромбоксаном А2 ). Это первичный спазм сосудов.
2. Адгезия (приклеивание, прилипание) тромбоцитов к раневой поверхности (травмированный участок становится (+) положительно заряжен, а тромбоциты имеют отрицательный электрический заряд (-). С участием рецепторов они прикрепляются к фактору Виллебранта, коллагену, фибронектину в зоне повреждения сосуда.
3. Накопление и агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов у места повреждения. Стимуляторами данного процесса являются АДФ, адреналин, тромбин, АТФ, Са++, тромбопластин, освобождающиеся из тромбоцитов и эритроцитов (внутренняя система), и АДФ, фактор Виллебранта, коллаген, высвобождающиеся из клеток тканей поврежденного сосуда (внешняя система). В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка. Агрегация тромбоцитов вначале носит обратимый характер, а под влиянием ее ингибиторов (простациклина, простагландинов PgE1 и PgD2) тромбоциты переходят в неактивное состояние.
4. Необратимая агрегация тромбоцитов. Тромбоциты сливаются в единую массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Реакция происходит под влиянием тромбина, который разрушает тромбоциты, что ведет к освобождению физиологически активных веществ (ФАВ): адреналина, норадреналина, серотонина, нуклеотидов, факторов свертывания крови. Они способствуют вторичному спазму сосуда. Выделяющийся при этом F3-тромбоцитарный тромбопластин (тромбо-пластический фактор) запускает механизм коагуляционного гемостаза. Образуется небольшое количество нитей фибрина.
5. Ретракция тромбоцитарного тромба. Сжатие кровяного сгустка осуществляется сократительным белком тромбоцитов - тромбостенином (F6) и фибриновые нити уплотняют кровяной сгусток. Это приводит к остановке кровотечения.
В мелких сосудах гемостаз на этом заканчивается. Такой вид гемостаза называется первичным, сосудисто-тромбоцитарным или микроциркуляторным.
В крупных сосудах, в которых высокое кровяное давление, тромбоциарный тромб не выдерживает и вымывается. В подобных сосудах на основе такого механизма образуется более прочный тромб в результате включения еще одного механизма - коагуляционного или вторичного гемостаза.
Коагуляционный гемостаз
В коагуляционном гемостазе принимают участие:
· Плазменные факторы свертывания крови.
· Факторы свертывания крови форменных элементов крови.
· Тканевые факторы свертывания крови.
Плазменные факторы(обозначаются римскими цифрами в порядке хронологии их открытия).
FI - фибриноген. Белок плазмы, во время свертывания из состояния золя превращается в гель (фибрин). Образуется в печени, концентрация в крови 2,0 - 4,0г/л. Он же является и строительным материалом при заживлении ран (процесс репарации тканей).
FII - протромбин. Синтез в печени в присутствии витамина К.
FIII - тромбопластин. Состоит из комплекса фосфолипидов и белка апопротеина III, входит в состав мембран клеток многих тканей.
FIV - ион кальция (Ca++). Около 1/2 кальция находится в виде ионов Сa++ и 1/2 в комплексе с белками плазмы. Нужен во все фазы свертывания крови. Способствует агрегации тромбоцитов, связывает гепарин. Необходим для процесса ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз.
FV - проакцеллярин, глобулин-акцелератор, или Ас-глобулин. Образуется в печени. Участвует в I и II фазах свертывания крови.
FVI - исключен из классификации.
FVII - проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К. Нужен для образования тканевого протромбопластина.
FVIII - антигемофильный глобулин А. Синтезируется в печени, селезенке и лейкоцитах. Активируется тромбином. Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов IX и Х. Необходим для адгезии тромбоцитов и активации протромбопластина. При его дефиците возникает заболевание болезнь Виллебранта. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия А.
FIX- фактор Кристмаса или антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия В.
FX - фактор Стюарта-Прауэра. Входит в состав тканевого и кровяного тромбопластина.
FXI - плазменный предшественник тромбопластина. Нужен для активации кровяного тромбопластина, активирует FIX. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия С.
FXII - фактор Хагемана - активируется при соприкосновении с чужеродной поверхностью (например, местом поврежденного сосуда), а потому его называют контактным фактором. Это инициатор образования кровяного протромбопластина и всего процесса гемокоагуляции. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия типа D.
FXIII - фибринстабилизирующий фактор (фибриназа, фибринолигаза). Содержится в плазме, клетках и в тканях. Необходим для образования окончательного или нерастворимого фибрина. Активируется тромбином и Ca++. При дефиците данного фактора плохо заживают раны.
II. Факторы форменных элементов крови и тканей. (Их нумеруют арабскими цифрами).
Тромбоциты:
F1 -тромбоцитарный акцелератор-глобулин;
F2 -акцелератор тромбина, фибринопластический фактор;
F3 - тромбопластический фактор или тромбоцитарный тромбопластин;
F4 - антигепариновый (связывает гепарин и таким образом ускоряет гемокоагуляцию;
F5- фактор, определяет адгезию (клейкость) и агрегацию (скучивание) тромбоцитов;
F6 - тромбостенин - обеспечивает уплотнение и сжатие кровяного сгустка;
F7 - тромбоцитарный тромбопластин;
F8- антифибринолизин;
F9- фибринстабилизирующий фактор;
F10 - сосудосуживающий (серотонин);
F11 - фактор агрегации - АДФ, обеспечивающий скучивание (адгезию) тромбоцитов. Эту же задачу выполняет и тромбоксан.
Эритроциты: В них обнаружены все факторы, что и у тромбоцитов (кроме тромбостенина).
Лейкоциты: тромбопластический, антигепариновый, гепарин (базофилы), активаторы фибринолиза.
Ткани: (особенно стенки сосудов).
· Простациклин (в эндотелии сосудов) - является мощным ингибитором агрегации. От соотношения количества простациклина (ингибитора агрегации) и тромбоксана (мощного стимулятора агрегации тромбоцитов) зависит степень агрегации тромбоцитов.
· Активный тромбопластин.
· Антигепариновый.
· Естественные антикоагулянты.
· Активаторы и ингибиторы фибринолиза.
Тканевой тромбопластин обладает исключительно высокой активностью (сохраняет действие при разведении в 500-500000 раз). Поэтому при проникновении тканевой жидкости даже в незначительных количествах в кровоток (во время оперативных вмешательств) возникает внутрисосудистое свертывание крови – ДВС - синдром. ДВС – синдром – диссеминированное (распространенное) внутрисосудистое свертывание крови. Данное заболевание значительно отягощает течение патологического процесса, а иногда служит причиной смерти больных.
Дополнительные факторы (в плазме):
· Фактор Виллебранта.
· Фактор Флетчера (прекалликреин).
· Фактор Фитцжеральда (кининоген).
Фазыкоагуляционного гемостаза:
I фаза - образование активного тромбопластина - протромбиназы. В этом процессе различают внешнюю (тканевую) и внутреннюю (кровяную) систему. Внешний путь запускается тканевым тромбопластином, который выделяется из стенок поврежденного сосуда и окружающих тканей. Во внутренней системе фосфолипиды и другие факторы поставляются самой кровью. В I фазу образуются тканевая, тромбоцитарная и эритроцитарная протромбиназы. Последние две часто называют кровяной протромбиназой. Образование тканевой протромбиназы длится 20–30 с, а кровяной – 5-10 мин.
Толчком для образования тканевой протромбиназы служит повреждение стенок сосудов с выделением из них в кровь тканевого тромбопластина (фосфолипидов), представляющего собой фрагменты (осколки) клеточных мембран. Как видно из схемы, в формировании тканевой протромбиназы участвуют плазменные факторы VII, V, X и кальций.
Кровяная протромбиназа образуется намного медленнее. Это связано с тем, что фосфолипиды находятся в клетках крови и требуется их предварительное разрушение. Процесс протекает с участием XII, XI, IX, VIII, X, V и кальция.
II фаза- активация неактивного фермента плазмы протромбина и переход его в активную форму - тромбин. Его превращение происходит под влиянием протромбиназы с участием: X, V, Ca++ и некоторых факторов тромбоцитов.
Схема гемостаза
| Внешний путь | Внутренний путь | |||||||||||
    Повреждение сосуда | ||||||||||||
Разрушение клеток ткани
Тканевой тромбопластин (фосфолипиды)
Тканевая протромбиназа
| Разрыв и потеря отрицательного заряда эндотелием сосуда ведет к активации XII фактора   | Разрушение тромбоцитов и эритроцитов  Тромбоцитарный и эритроцитарный тромбопластин (фосфолипиды)
Кровяная протромбиназа | ||||||||||
X V Ca2+
| ||||||||||||
Ca2+   XIII  Фибриноген  Фибрин-мономер Фибрин-полимер Окончательный фибрин (фибрин "S") (фибрин"I") |
VII + Ca2+
Тромбиноген(протромбин) Тромбин
III фаза - превращение растворимого фибриногена в нерастворимую форму фибрин. Тромбин представляет собой пептидазу, вызывающую частичный протеолиз молекулы фибриногена, превращая его в фибрин. Фибриноген образуется в печени. Для его синтеза необходим витамин К. Под влиянием тромбина в присутствии ионов Ca++ процесс образования нерастворимого фибрина протекает в 3 этапа:
1. Под действием тромбина происходит ферментативное расщепление димера фибриногена на две субъединицы - фибрина-мономеры.
2. В результате полимеризации из молекул фибрин-мономеров образуется растворимый фибрин-полимер "S". Для полимеризации необходимо присутствие ионов кальция.
3. Под влиянием фибринстабилизирующего фактора (FXIII) образуется нерастворимый фибрин ("I"). Фибринстабилизирующий фактор активируется ионами Са++ и тромбином.
В фибриновую сеть вовлекаются форменные элементы крови в результате чего формируется кровяной сгусток. Однако такой сгусток еще относительно рыхлый и он подвергается ретракции, которая обеспечивается белком тромбостенином (F6 тромбоцитов). Сгусток уплотняется до 25 -50% первоначального объема, что закрепляет его в сосуде более надежно.
Время свертывания крови 5 - 7 мин (по Ли-Уайту).
Фибринолиз
Одновременно с ретракцией, но с меньшей скоростью начинается фибринолиз - растворение фибрина, составляющего основу тромба. Считается, что в крови постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин, который подвергается растворению - фибринолизу.
И только при повреждении ткани процесс образования фибрина преобладает над фибринолизом и наступает местное (локальное) свертывание крови. Главная функция фибринолиза - восстановление просвета (реканализация) кровеносного сосуда, закупоренного тромбом.
Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена. Для его превращения в плазмин требуются активаторы, содержащиеся в крови и тканях. Таким образом, система фибринолиза, как и система свертывания крови, имеет внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний – тканевыми активаторами.
Фибринолиз протекает в 3 фазы:
I фаза –образование кровяного активатора плазминогена. В плазме крови находится кровяной активатор плазминогена (проактиватор), требующий активации, которая осуществляется кровяной лизокиназой (это и есть ХII фактор Хагемана). Однако основными регуляторами фибринолиза являются сами ткани, особенно стенки сосудов. Они содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатор.
II фаза - превращение плазминогена в активную его форму - плазмин. Стимулятором преврашения плзминогена в плазмин и является кровяной активатор, образованный в I фазу. В тканях найдены также активаторы фибринолиза, которые действуют прямо на плазминоген, превращая его в плазмин. Кроме того, стимуляторы фибринолиза найдены и в самой крови: урокиназа, кислая и щелочная фосфатазы, трипсин, калликреинкининовая система, комплемент С1.
III фаза - расщепление фибрина (тромба) до пептидов и аминокислот под влиянием протеолитического действия плазмина.
В каждой фазе фибринолитического процесса имеются свои ингибиторы: антилизокиназы, антиактиваторы, антиплазмины.
Схема фибринолиза
| Кровяной проактиватор | Плазминоген | Фибрин | |||
 |  |  Кровяной активатор |  | ||
| Тканевые лизокиназы | Тканевой  активатор | ||||
 Урокиназа | |||||
Антилизо-  киназы | Фактор ХII | Антиакти-  ваторы | Шелочная и кислая фосфатазы |  Анти-  плазмины | Плазмин |
| | Трипсин | ||||
 | Фактор ХII | ||||
| | Комплемен С1 | ||||
| Кровяной активатор | Плазмин | Пептиды и аминокислоты | |||
| I фаза | II фаза | III фаза |