П. Санитарные требования при изготовлении лекарственных средств в асептических условиях
1. Устройство асептического блока
1.1. Стерильные растворы изготавливают в асептическом блоке с отдельным входом или отделенном от других помещений производства шлюзами. Изготовление других лекарственных форм в асептическом блоке не допускается.
Оптимально асептический блок должен состоять из следующих помещений:
ассистентская - асептическая (со шлюзом) - для изготовления стерильных растворов;
фасовочная (со шлюзом) - для процесса одновременного филътрования, фасовки и первичного визуального контроля растворов. Эти помещения должны наиболее полно отвечать всем требованиям асептики;
закаточная;
стерилизационная для стерилизации паром под давлением;
помещение для контроля и оформления;
дистилляционная;
моечная;
стерилизационная для воздушной стерилизации.
При необходимости изготовления концентратов, полуфабрикатов, а также для хранения некоторого запаса лекарственного сырья (медикаментов) для пополнения дефектуры производственных помещений предусматривается заготовочная (со шлюзом).
Передачу чистой посуды в асептическую комнату, бутылок и флаконов с растворами на обкатку и стерилизацию осуществляют через передаточные окна, оснащенные бактерицидными лампами.
Шлюз предназначен для переодевания и обработки рук персонала. В нем должен быть предусмотрен шкаф для спецобуви, халата биксов с комплектами стерильной одежды. В шлюзе должна быть установлена раковина, оборудованная педальным краном или краном с локтевым приводом. Рядом помещают необходимые принадлежности для обработки рук, воздушную электросушилку, зеркало, инструкции по порядку переодевания и обработке рук.
1.2. Стены помещений асептического блока должны представлять собой гладкие непроницаемые поверхности во избежание накопления частиц и микроорганизмов. Материалы, используемые для отделки, должны быть стойки к регулярным обработкам поверхности, например, масляная краска или кафельная плитка для стен, клеевая или водоэмульсионная краска для потолков. Полы покрывают линолеумом или релинам с обязательной сваркой швов. Двери и окна должны быть плотно подогнаны и не должны иметь щелей. Необходимо избегать наличия ниш, планок, складчатых потолков или дверей.
1.3. Асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока воздуха над вытяжкой. Воздух подают через простерилизованные бактериальные фильтры, например, типа "Лайк", с тканью Петрянова.
2. Уборка помещения и обеззараживание воздуха
2.1. Уборка асептического блока проводится не реже 1 раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств.
Один раз в неделю проводится генеральная уборка асептического блока. При этом помещения по возможности освобождают от оборудования. Необходимо строго соблюдать последовательность стадий при уборке асептического блока. Начинать уборку следует с асептической. Вначале моют стены и двери от потолка к полу. Движения должны быть плавными, обязательно сверху вниз. Затем моют и дезинфицируют стационарное оборудование и в последнюю очередь - полы.
2.2. Все оборудование и мебель, вносимые в асептический новые коврики, смоченные дезинфицирующим раствором. блок, предварительно обрабатывают дезинфицирующим раствором с применением поролоновой губки или других неволокнистых материалов. Уборку проводят в резиновых перчатках, респираторе или марлевой повязке (маске).
Весь инвентарь для уборки асептического блока (ведра, тара) должен иметь четкую маркировку "Асептический блок" и храниться в специальной кладовой или шкафу. Там же хранятся материалы дляобработки, которые после каждой уборки асептических помещений должны быть продезинфицированы, просушены и уложены в чистую промаркированную тару с плотной крышкой.
2.3. Перед входом в асептический блок должны быть резиновые коврики, смоченные дезинфицирующим раствором.
2.4. Дляобеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели из расчета мощности 2 - 2,5 Вт на 1 мЗ помещения, которые включают на 1 - 2 часа до начала работы в отсутствии людей.
Выключатель для этих облучателей должен находиться перед входом в помещение и сблокирован со световым табло: "Не входить включен бактерицидный облучатель". Вход в помещение разрешается только после выключения неэкранированной бактерицидной лампы, а длительное пребывание в указанном помещении - только через 15 минут после отключения.
В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные бактерицидные облучатели, которые устанавливают на высоте 1,8 - 2,0 м от пола из расчета 1 Вт на 1 м3 помещения. При условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей. Не использовать бактерицидные лампы с истекшим сроком годности.
Посколъку ультрафиолетовые облучатели образуют в воздухе токсические продукты (озон и окислы азота), при их работе должна быть включена вентиляция.
3.Подготовка персонала к работе и правила поведения в асептическом блоке.
Персонал является одним из основных источников загрязнения окружающего воздуха и растворов лекарственных средств микроорганизмами и посторонними частицами. Поэтому к нему предъявляются повышенные требования ответственности, аккуратности и дисциплинированности.
3.1. Персонал, работающий в асептическом блоке, должен знать основы гигиены и микробиологии санитарные требования и правила работы в асептических условиях.
Периодически (ежегодно) персонал должен проходить переподготовку, а вновь поступающие на работу должны быть ознакомлены с соответствующими документами, регламентирующими процесс производства стерильных растворов."
3.2. Для работы в асептических условиях (на участке приготовления, розлива, укупорки) комплект одежды должен быть. стерильным и состоять из халата, шапочки, резиновых перчаток, бахил и повязки (напр., 4-слойной марлевой типа "лепесток"). Оптимальным является использование брючного костюма со шлемом или комбинезона. При этом одежда должна быть собрана на запястьях и высоко на шее. Не допускается наличие у персонала одежды, в которой он находится на улице, а также объемной, ворсистой одежды под стерильной санитарной одеждой.
Комплект одежды стерилизуют в биксах в паровых стерилизаторах при 1200С в течение 45 минут или при 132оС - 20 минут и хранят в закрытых биксах не более 3-х суток.
Обувь персонала асептического блока перед началом и после окончания работы дезинфицируют снаружи (2-кратное протирание дезраствором) и хранят в закрытых шкафах или ящиках в шлюзе.
При входе в шлюз надевают обувь, моют руки, надевают халат, шапочку, повязку, которую меняют каждые 4 часа, бахилы, дезинфицируют руки. На обработанные руки персонала, занятого на участке розлива и укупорки раствора, особенно не подвергаемого термической стерилизации, должны быть надеты стерильные резиновые перчатки (6ез талька), при этом рукава должны быть заправлены в перчатки.
3.3. При обработке рук необходимо свести до минимума количество микроорганизмов на кожном покрове рук и замедлить поступление новых из глубины кожи.
3.3.1. Для механического удаления загрязнений и микрофлоры руки моют теплой проточной водой с мылом и щеткой в течение 1 - 2 мин., обращая внимание на околоногтевые пространства. Для удаления мыла руки ополаскивают водой и вытирают насухо, после того, как надета стерильная одежда, руки смывают водой и обрабатывают дезсредствами. Оптимально использовать такие сорта мыла, как подарочное, банное, детское, хозяйственное, обладающие высокой пенообразующей способностью. Сорта с добавлением специальных компонентов (сульсеновое, дегтярное, борно-тимоловое, карболовое мыло) не являются достаточно эффективными для снижения микробной обсемененности кожи рук персонала.
3.3.2. Щетки предварительно моют, сушат и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 120оС в течение 20 минут, или кипятят в воде или растворе натрия гидрокарбоната 2 % в эмалированной посуде в течение 15 минут. Хранят их в стерильных биксах или посуде, вынимая по мере надобности стерильным корнцангом, который должен храниться в стакане с 0,5 % раствором хлорамина Б.
3.3.3. Для дезинфекции рук используют следующие средства: раствор хлоргексидина биглюконата (гибитана) 0,5%, раствор иодопирона 1%, раствор хлорамина 0,5 %. Их необходимо чередовать кaждыe 5 -6 дней для предотвращения появления устойчивых форм микроорганизмов.
При обеззараживании рук иодопироном или раствором хлоргексидина препарат наносят на ладони в количестве 5 - 8 мл и втирают в кожу рук; при обработке рук раствором хлорамина их погружают в раствор и моют в течение 2-х минут, затем дают рукам высохнуть.
3.3.4. После окончания работы руки обмывают теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами, например, смесью из равных частей глицерина, 10% раствора аммиака и воды.
3.4. При работе в асептических условиях:
- Запрещается входить в асептическую комнату в не стерильной одежде и выходить из асептического блока в стерильной одежде; курить и принимать пищу; поднимать и повторно использовать предметы, упавшие на пол во время работы; движения персонала должны быть медленными, плавными и рациональными. Целесообразно предусмотреть в специальной одежде персонала отличительные знаки, например, головные уборы другого цвета, кроме белого, чтобы было легко распознать нарушения порядка перемещения кого-нибудь из персонала в асептической зоне, между помещениями или за пределами асептического блока.
- Следует ограничить разговоры и перемещения в асептическом блоке, чтобы не увеличивать число выделяемых микроорганизмов и частиц. При необходимости устного общения с сотрудником; находящимся вне асептического блока, следует использовать телефон или другое переговорное устройство.
- Очищать нос следует в шлюзе с использованием стерильного платка или салфетки; руки после этого необходимо вымыть и продезинфицировать.
- Рекомендуется носить короткую стрижку при этом волосы должны. быть убраны под плотно прилегающую шапочку или косынку, делать гигиенический маникюр без покрытия ногтей лаком, не пудриться до и во время работы, красить губы только жирной помадой, не носить ювелирные изделия (серьги, кольца, броши и т. п.).
3.5. Во избежание распространения микроорганизмов обо всех случаях заболевания (кожные, простудные, .порезы, нарывы и т. п.) необходимо ставить в известность администрацию..
ПI. Подготовка и проведение технологического процесса
1. Подготовка посуды и контроль качества.
1.1. Подготовка посуды включает следующие операции: paстаривание, просмотр и отбраковка, дезинфекция (при необходимости), замачивание и мойка (или моюще-дезинфицирующая обработка), ополаскивание, стерилизацию, контроль качества обработки.
1.2. Для расфасовки стерильных растворов используют бутылки и флаконы из нейтрального стекла марки НС-1 и НС-2.
Для растворов со сроком хранения не более 2-х суток допускается использование флаконов из щелочного стекла типа АБ-1 после их предварительной обработки (Приложение № 2). В случае поступления в аптеку посуды без указания марки стекла определяют его щелочность (Приложение № 3) и при необходимости посуду подвергают соответствующей обработке и контролю.
1.3. Посуду новую и бывшую в употреблении (в неинфекционных отделениях лечебно-профилактических учреждений) обмывают снаружи и внутри водопроводной водой для удаления механических загрязнений и остатков лекарственных веществ, замачивают в растворе моющих средств на 25 - 30 мин. Сильно загрязненную посуду замачивают более продолжительное время ( до 2 -3 часов) (Приложение № 4).
1.4. Посуду, бывшую в употреблении в инфекционном отделении, перед мытьем дезинфицируют (Приложение № 5).
После дезинфекции посуда должна быть промыта в проточной воде. Повторное использование одного и того же дезинфицирующего раствора не допускается.
1.5. После замачивания в моющем или моюще-дезинфицирующем средстве посуду моют в этом же растворе с помощью ерша или моечной машины.
Для полноты смываемости моющих средств, содержащих поверхностно-активные вещества посуду ополаскивают 5 раз проточной водопроводной и 3 раза очищенной водой, заполняя флаконы и бутылки полностью. При машинном ополаскивании в зависимости от типа моечной машины время выдержки в режиме ополаскивания 5 - 10 мин.
После обработки моющими растворами горчицы или натрия гидрокарбоната с мылом достаточна пятикратная обработка водой (2 раза водопроводной и 3 раза очищенной). Оптимально последнее ополаскивание посуды проводить водой очищенной или водой для инъекций (для инъекционных растворов), профильтрованной через микрофильтр с размером пор не более 5 мкм.
1.6. :Контроль качества вымытой посуды проводят визуально по отсутствию пятен и подтеков, по равномерности стекания воды со стенок флаконов после их ополаскивания.
В смывах с внутренней поверхности посуды не должно быть видимых невооруженным глазом механических включений.
При необходимости полноту смываемости синтетических моющих и моюще-дезинфицирующих средств определяют по величине рН потенциометрическим методом, рН воды после последнего ополаскивания посуды должен соответствовать рН исходной воды.
После ополаскивания целесообразно каждый флакон или бутылку накрыть алюминиевой фольгой для предотвращения загрязнения посуды в процессе стерилизации перемещения.
1.7. Чистую посуду стерилизуют горячим воздухом при 180оС в течение 60. мин. или насыщенным паром под давлением при 120оС в течение 45 мин. После снижения температуры в стерилизаторе до 60 – 70оС посуду вынимают, закрывают стерильными пробками и сразу же используют для розлива растворов. Допускается хранение посуды в течение 24 часов в условиях, исключающих ее загрязнение.
1.8. Крупноемкие баллоны в порядке исключения разрешается после мытья обеззараживать пропариванием острым паром в течение 30 мин. После стерилизации (или обеззараживания емкости) закрывают стерильными пробками, фольгой или обвязывают стерильным пергаментом и хранят в условиях, исключающих их загрязнение, не более 24часов.
2. Обработка укупорочных средств, вспомогательного материала
2.1. Процесс подготовки дает возможность получить стерильные пробки, не содержащие видимых механических включений и состоит из следующих операций: просмотр и отбраковка, мойка, стерилизация, сушка (при необходимости).
2.2. Для укупорки флаконов и бутылок с водными, водно-спиртовыми и масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок ИР-21 (светло-бежевого цвета), ИР-119, ИР-119А (серого цвета), 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (черного цвета), допускается использование пробок из резиновой смеси марки 25П (красного цвета) для водных растворов экстемпорального изготовления.
2.3. Новые резиновые пробки моют вручную или в стиральной машине в горячем (50-60оС) 0,5 % растворе моющих средств "Лотос" или "Астра" в течение 3-х минут (соотношение веса пробок и раствора моющего средства 1 : 5); промывают 5 раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и 1 раз очищенной водой; кипятят в 1 % растворе натрия гидрокарбоната в течение 30 минут, промывают 1 раз водопроводной водой и 2 раза очищенной. Затем помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают очищенной водой, закрывают и выдерживают в паровом стерилизаторе при -120оС в течение 60 минут. Воду после этого сливают и пробки еще раз промывают очищенной водой.
2.4. После обработки пробки стерилизуют в биксах в паровом стерилизаторе при 120оС в течение 45 мин. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не более 3-х сут. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение - 24 часов.
При заготовке впрок резиновые пробки после обработки (п. 2.3.), не подвергая стерилизации, сушат в воздушном стерилизаторе при температуре не выше 50оС в течение 2 часов и хранят не более 1 года в закрытых биксах или банках в прохладном месте. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют в паровом стерилизаторе при 120оС в течение 45 минут.
2.5. Резиновые пробки, бывшие в употреблении, промывают очищенной водой, кипят в очищенной воде 2 раза по 20 минут, каждый раз заменяя воду свежей, и стерилизуют, как указано выше.
Резиновые пробки, бывшие в употреблении в инфекционном отделении, подвергаются дезинфекции и повторно не используются.
2.6. В смывах с обработанных пробок не должно быть механических включений, видимых невооруженным глазом.
2.7. Алюминиевые колпачки после просмотра и отбраковки выдерживают 15 минут в 1 - 2% растворе моющих средств, подогретом до 70 - 80оС. Соотношение массы колпачков к объему моющего раствора 1: 5. Затем раствор сливают и колпачки промывают проточной водопроводной водой, затем водой очищенной. Чистые колпачки помещают в биксы и сушат в воздушном стерилизаторе при температуре 50 - 60оС. хранят в закрытых емкостях (биксах, банках, коробках) в условиях, исключающих их загрязнение.
2.8. Вспомогательный материал (вата, марля, пергаментная бумага, фильтры и т. п.) помещают в биксы или банки и стерилизуют в паровом стерилизаторе при 120оС в течение 45 минут. Хранят в закрытых биксах или банках в течение 3-х суток, после вскрытия материал используют в течение 24 часов.
2.9. Различные стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т. п.) стерилизуют в воздушном стерилизаторе при 180оС- 60 минут или в паровом стерилизаторе при 120оС в течение 45 минут, используя стерилизационные коробки, биксы, двухслойные упаковки из бязиили пергамента.
2.10. Съемные части технологического оборудования, непосредственно соприкасающиеся с раствором ЛС (трубки резиновые и стеклянные, фильтр-держатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) обрабатывают, стерилизуют и хранят в режимах, описанных в документации по использованию соответствующего оборудования.
3. Изготовление стерильных растворов
3.1. Стерильные растворы изготавливают массо-объемным способом.
В мернике-смесителе или другой емкости в части воды растворяют лекарственные вещества, при необходимости добавляют вспомогательные вещества (стабилизаторы, изотонирующие и др.), раствор перемешивают и доводят растворителем до определенного объема. Последовательность отмеривания или смешивания растворов определяется особенностями прописи.
При отсутствии мерной посуды больших объемов для определения количества растворителя следует использовать таблицы (приложение № 6). Изотонические эквиваленты лекарственных веществ по хлориду натрия и пример расчета приведены в приложении № 7.
3.2. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких стерильных растворов, содержащих лекарственные вещества с различными наименованиями или одного наименования, но в разных концентрациях.
3.3. После изготовления раствора берут пробу для полного химического контроля и при получении удовлетворительных результатов анализа раствор фильтруют.
3.4. Фильтрование проводят методом микрофильтрации с применением мембранной техники и микрофильтров (приложения № 8, № 9). Правильное проведение микрофильтрации обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включений и микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности готовых растворов. Устройство и принцип действия специального оборудования, свойства мембран и метод их практического применения в зависимости от объемов фильтруемых растворов даны в соответствующих методических указаниях (МУ).
3.5. Фильтрование растворов проводят также под давлением столба жидкости или при разрежении 0,15 - 0,25 кгс/см2 с использованием приборов, указанных в перечне оборудования (Приложение № 6).
Для фильтрования используют фильтрующие воронки со стеклянными фильтрами ПОР 10 (размер пор 3 - 10 мкм), ПОР 16 (размер пор 10 - 16 мкм), разъемные фильтры или стеклянные воронки в сочетании с различными фильтровальными материалами (тканями), указанными в Приложении № 9.
3.6. Первые порции фильтрата подвергают повторному фильтрованию или отбрасывают. Фильтрование раствора сочетают с одновременным розливом его в подготовленные стерильные бутылки или флаконы, которые тот час укупоривают стерильными пробками. При этом персонал не должен наклоняться над открытыми (пустыми или наполненными) бутылками или флаконами во избежание их загрязнения. Затем проводят первичный визуальный контроль растворов на отсутствие механических включений в соответствии с инструкцией (Приложение № 11). При их обнаружении раствор подвергают повторному фильтрованию.
Оптимально розлив и укупорку растворов для инъекций, инфузий и офтальмалогических проводить в ламинарном потоке чистого воздуха с использованием соответствующего оборудования.
3.7. Укупоренные бутылки и флаконы обкатывают алюминиевыми колпачками. Одновременно проводят проверку качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при проверке вручную, раствор не должен выливаться при опрокидывании бутылки). Затем маркируют путем надписи или штамповки на крышке, с использованием металлических жетонов и передают на стерилизацию.
3.8. Интервал времени от начала изготовления раствора до стерилизации не должен превышать 3-х часов.
3.9. Растворы во флаконах и бутылках стерилизуют в паровых стерилизаторах насыщенным водяным паром под давлением при температуре 120оС в течение 8 - 15 минут в зависимости от объема раствора.
Повторная стерилизация растворов не допускается.