Принципы терапии первичных иммунодефицитных состояний.

Лечение ИДС во многом представляет значительные трудности. Дети с тяжелыми комбинированными формами иммунной патологии должны жить в таких условиях, чтобы контакт с любой патогенной и оппортунистической инфекцией был полностью исключен.

Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточности, и большое место здесь занимают восстановительные и заместительные методы:

- пересадка иммунокомпетентных тканей,

- трансплантация эмбрионального тимуса,

- введение готовых иммуноглобулинов (гаммаглобулин),

- трансфузия концентрированных антител,

- введение гормонов тимуса.

Выраженный эффект тимозина получен у больных с Т-клеточными дефектами. Применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин. По-прежнему важен и используется широкий спектр антибиотиков, подбираемых для каждого больного индивидуально. Для лечения больных, страдающих В- или Т-клеточными ИДС, не следует использовать живые вакцины (например, полиомиелитную, коревую, паротитную, против краснухи, БЦЖ) из-за риска вызвать вакцинную болезнь.

Больные с Т-зависимыми ИДС не должны получать компоненты свежей крови, которые могут содержать интактные лимфоциты, из-за риска развития реакции «трансплантат против хозяина». Поэтому цельную кровь или ее компоненты (эритроциты, тромбоциты, плазму) нужно перед переливанием облучать (1500-3000 рад.).

При хирургических вмешательствах или лечении зубов необходимы антибиотики.

Полная коррекция ИДС часто достигается трансплантацией костного мозга.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные поражения иммунной системы обычно сопутствуют некоторым основным заболеваниям (Схема 2). Вторичные ИДС - состояния приобретенные, не связанные с генетической регуляцией иммунопоэза, развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему. Они также характеризуются поражением отдельно А-, В- и Т-субсистем ИКС или их сочетанием. Наиболее часто они встречаются при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, массированных ожогах, почечной и печеночной недостаточности, операциях на желудочно-кишечном тракте или их воспалительных по­ражениях, гипопротеинемиях, нарушениях обмена веществ, стрессовых ситуациях, нарушениях функции эндокринных желез, поражениях ИКС, лечении иммунодепрессантами и препаратами, угнетающими функцию иммунной системы. В большинстве указанных случаев ИДС развивается вследствие либо прямого повреждения А-, В- и Т-субсистем ИКС, либо в результате стимуляции активности Т-лимфоцитов-супрессоров, либо блокады рецепторов эффекторных клеток ИКС антителами, антигенами, иммунными комплексами.

Экспертами ВОЗ (1978) предложен следующий перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами:

1. Инфекционные поражения:

а) грибковые, протозойные и глистные болезни: кандидоз, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и другие;

б) бактериальные инфекции: лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые, менингококковые инфекции;

в) острые и персистирующие вирусные инфекции, включая заболевания, вызываемые лимфотропными вирусами: корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатит, ВИЧ и другие.

2. Нарушение питания: истощение, кахексия, расстройства кишечного всасывания и другие.

3. Экзогенные и эндогенные интоксикации - при почечной и печеночной недостаточности, отравлении гербицидами и другие.

4. Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз), злокачественные новообразования любой локализации.

5. Болезни обмена (сахарный диабет и другие).

6. Потери белка при кишечных заболеваниях, нефротическом синдроме, ожоговой болезни и другие.

7. Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации.

8. Сильные, длительные стрессовые воздействия.

9. Действие лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и другие).

10. Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Иммунодефициты и недостаточное питание. Недостаточное питание, приводящее к ИДС и инфекциям, - самая распространенная причина детской смертности. Истощение может быть обусловлено дефицитом всех питательных веществ (кахексия) или преимущественно белка (квашиоркор). Плохое питание, связанное с низким жизненным уровнем - основная причина распространения дистрофии; она может быть связана с воздержанием от пищи (например, строгое вегетарианство), хроническими болезнями (болезнь оперированного кишечника, колиты и т.п.), психическими расстройствами (анорексия).

Иммунодефициты и вирусные инфекции. Одним из наиболее клинически значимых ИДС этой группы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД,AIDS).В истории медицины, пожалуй, найдется немного болезней, вызвавших столько тревог, сомнений и толков, как пресловутый СПИД. Первое сообщение о новом заболевании иммунной системы человека появилось в США в 1979 году, но только спустя 2 года, в 1981 г., болезнь стали регистрировать как самостоятельную нозологическую единицу. Заболевание приняло характер эпидемии, и количество больных прогрессивно увеличивается во всех странах. В России число новых случаев заболеваний, выявленных только весной 1997 г., превысило показатель всего 1996 года, и с 1997 г. в нашей стране объявлена эпидемия по СПИДу.

Этиология. Возбудителями СПИДа являются вирусы, относящиеся к группе ретровиру­сов, или герпесвирусов. Ведущая роль принадлежит вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ -HTV). Описаны три формы ВИЧ (1, 2, 3). Заболевания в Европе, Америке, Австралии и Центральной Африке вызываются вирусом ВИЧ-1, а в Западной Африке - вирусом ВИЧ-2. ВИЧ проникает в организм человека тремя четко установленными путями: (1) гемотрансфузионный (при переливании крови или ее продуктов, включая использование коллективных шприцов наркоманами или их недостаточную стерилизацию, и клеток при пересадке тканей), (2) половой (во время полового акта), (3) перинатальный (антенатальный – в период беременности, когда плод больной женщины может инфицироваться через плаценту, интранатальный – при продвижении плода по инфицированным родовым путям роженицы). Среди других путей заражения отметим инструментальный (повторное использование загрязненных инструментов), трансплантационный (пересадка зараженных органов), молочный (заражение ребенка инфицированным материнским молоком), профессонально-бытовое заражение (через поврежденные кожные покровы и слизистые медперсонала, контактирующего с биологическими жидкостями больных СПИДом).

Патогенез. Вирус внедряется в клетки, имеющие на мембране рецепторы типа CD4, к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет. Наиболее богаты такими рецепторами Т-лимфоциты хелперы (Th, или Т4, по номенклатуре ВОЗ), макрофаги, дендритические клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки глии, нейроны головного мозга и клетки слизистой желудочно-кишечного тракта. Спустя 6-9 недель, реже 6-9 месяцев после инфицирования появляются антитела к антигенам, представленным в капсиде ВИЧ в виде протеинов с молекулярной массой 120, 41, и 24 D (p 120, p 41 и p 24 D), которые могут быть выявлены иммунологическими методами. ВИЧ внедряется в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени и изменяет ее свойства таким образом, что дальнейшее проникновение его значительно облегчается.

Оболочка вируса разрушается, и фрагменты его РНК и фермент обратная транскриптаза полностью высвобождаются. С помощью обратной транскриптазы на этой РНК, как на матрице, синтезируются белковые компоненты и копии ДНК вируса, которые далее проникают в ядро клетки-мишени и встраиваются в ее геном. В виде провируса ВИЧ находится в клетке в течение всей ее жизни.

Измененная генетическая информация в ядре клетки-мишени длительное время может не приводить к нарушениям в иммунном статусе. Эта дремлющая ВИЧ-инфекция активируется в процессе активации самой клетки хозяина – носителя вируса, и тогда появляются развернутые симптомы болезни в различных клинических формах.

Роль пусковых механизмов в реактивации провируса выполняют как специфические, так и неспецифические (поликлогальные) активаторы лимфоидных клеток: вирусы герпеса, Эпштейна-Барра, цитомегаловирус и другие. В качестве кофакторов могут выступать патогенные и непатогенные агенты, включая медикаментозные вмешательства, например, необоснованное лечение иммуностимуляторами, ультрафиолетовое, рентгеновское и другие формы лучевого воздействия, физические и психо-эмоциональные перегрузки, алкоголь и даже беременность.

По завершении процесса самосборки вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в межклеточную жидкость, лимфу, кровь, атакуя и приводя к гибели все новые и новые клетки, имеющие СD-4 (Т4) рецепторы. В наибольшей степени страдают Т-хелперы (Th или Т4-лимфоциты), что ведет к значительному уменьшению их числа, развитию лимфоцитопении и дефициту интерлейкина-2 (ИЛ-2). Когда число лимфоцитов падает ниже критического (менее 600 клеток/мл), формируется ИДС по клеточному типу, которое характеризуется развитием оппортунистической инфекции, вызываемой Pneumocystis carinii, Candida albicans, Mycobacterium avium-intracellular, Herpes zoster и т.п. Из других проявлений ВИЧ-инфекции отметим лихорадку, припухлость лимфатических узлов (вплоть до лимфоаденопатии), сыпь, менингеальные симптомы, ночные потоотделения, потеря в весе, тромбоцитопения, деменция, параличи.

На 80-90% снижается количество и функциональная активность естественных клеток-киллеров (NK). Число моноцитов и макрофагов может не изменяться, но целый ряд их функциональных свойств значительно расстраивается, в частности, страдает презентация ими антигена Т- и В-лимфоцитам. Во время ранней фазы ВИЧ-инфекции наблюдается выраженная поликло­нальная экспансия В-лимфоцитов, результатом чего является повышенное содержание в сыво­ротке крови иммуноглобулинов G-, M- и A-классов. На заключительных этапах AIDS содержа­ние этих иммуноглобулинов резко падает, особенно в отношении титра антител к p 120 и p 24.

Это создает предпосылки для развития сопутствующих привходящих заболеваний - ин­фекций, лимфоретикулярных опухолей (В-клеточная лимфома, саркома Капоши), опухолей из эндотелиальных клеток, которые характеризуются выступающими пурпурными пятнами на коже, неспособности организма к формированию аллергических реакций замедленного типа. Таким образом, человек, инфицированный ВИЧ, становится беззащитным перед микробами, которые не представляют угрозу для здорового организма.

Клинические варианты заболевания СПИД.

1. Преимущественное поражение легких. Легочный тип поражения характеризуется раз­витием пневмоний, вызванных сопутствующей инфекцией, чаще пневмоцистами.

2. Преимущественное повреждение ЦНС - развитие энцефалита и менингита.

3. Преимущественное поражение желудочно-кишечного тракта. Эта форма характеризу­ется признаками поражения желудочно-кишечного тракта, в первую очередь диареей, вызывае­мой у 90-95% больных преимущественно оппортунистической инфекцией.

4. Лихорадочный тип. Характеризуется возникновением длительной лихорадки, не свя­занной с другими заболеваниями, сопровождающейся не мотивированным значительным сни­жением массы тела (более чем на 10%), слабостью, профузным потоотделением в ночные часы.

При всех формах течения СПИД отмечается повышенная склонность к образованию опу­холей.

Методов эффективной терапии СПИД не существует. Лечебные мероприятия направлены на:

1. Блокаду размножения ВИЧ (подавление репликации его нуклеиновой кислоты путем ингибирования ревертазы дидеоксинуклеозидами, в частности азидотимидином; супрессия про­цессов трансляции и «сборки» вируса);

2. Подавление и профилактику инфекций и опухолевого роста;

3. Восстановление иммунной компетентности организма (введение препаратов тимуса, ткани костного мозга, интерлейкина-2).

Предложен метод очистки крови с помощью иммуноплазмосорбции и иммуноплазмафе­реза, причем при таких процедурах иммуносорбент и, соответственно, иммунополистирольная пленка снабжены ковалентно прикрепленным к ним CD4-белком - это проявляет более высокое сродство с ретровирусом ВИЧ.

И поскольку способов излечения больных СПИДом не существует, есть только два метода эффективной защиты населения от инфекции. Первый - связан с поголовной диспансеризацией населения на предмет выявления явных и скрытых носителей СПИДа с введением в стране карантинных служб. Второй - с изменением менталитета общества, постепенным повышением его половой культуры, появлением в его среде новых норм морали.

НАРУШЕНИЯ ФАГОЦИТОЗА

Как установил еще И.И. Мечников, фагоцитоз является самой древней формой защиты организма. Под фагоцитозом понимается разновидность клеточного иммунитета, активный биологический процесс захватывания и внутриклеточного переваривания живых и неживых частиц, клеток и их ферментов специализированными клетками организма - фагоцитами.

Классификация фагоцитов.

А. По морфологическим и функциональным особенностям их классифицируют на две категории:

1. Микрофаги (клетки крови - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы)

2. Макрофаги:

а) моноциты крови и костного мозга;

б) тканевые макрофаги (гистиоциты, купферовские клетки, макрофаги селезенки, лимфа­тических узлов, костного мозга, альвеол, микроглиальные макрофаги и т.д.);

Б. По способности к активному передвижению:

1. Фиксированные и полуфиксированные макрофаги (купферовские клетки печени, гис­тиоциты соединительной ткани, макрофаги костного мозга, лимфатических узлов, ЦНС и дру­гие);

2. Подвижные (макрофаги серозных полостей, воспалительных экссудатов, альвеолярные макрофаги, моноциты и другие).

Тканевые макрофаги во всех органах и тканях занимают стратегические позиции, распо­лагаясь между паренхимой того или иного органа и клетками, выстилающими изнутри крове­носные сосуды и полости, например, альвеолярные макрофаги в легких или купферовские клетки в синусах печени.

При оценке роли фагоцитарных клеток в противоинфекционной защите необходимо учи­тывать различия в степени элиминации из организма внеклеточных (гноеродных) и внутрикле­точных паразитов. В удалении внеклеточных микроорганизмов главная роль принадлежит ней­трофилам, иммуноглобулинам и комплементу. В элиминации внутриклеточных паразитов (гри­бов, простейших, вирусов, микобактерий и т.п.) решающее значение имеют Т-лимфоциты и мак­рофаги. В первом случае функцию «усилителя» фагоцитарного процесса выполняют опсонины - иммуноглобулины и комплемент. Давно известно, что опсонированные микроорганизмы интен­сивнее поглощаются и перевариваются фагоцитами. Во втором случае роль такого «усилителя» фагоцитоза берут на себя цитокины - g-интерферон, ИЛ-2, гранулоцитарно-макрофагальный колониенстимулирующий фактор, фактор некроза опухоли (ФНО) и другие. Основными источ­никами цитокинов являются клетки иммунной системы (Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги). Последние активируют фагоцитарную активность клеток-мишеней, которые приобретают спо­собность осуществлять бактериостатическое и бактерицидное действие

СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА.

Процесс фагоцитоза состоит из ряда последовательных, взаимосвязанных и взаимообу­словленных стадий:

1. Приближение фагоцита к объекту фагоцитоза;

2. Прилипание фагоцита к объекту;

3. Поглощение объекта фагоцитом;

4. Киллинг - умерщвление жизнеспособного объекта фагоцитоза;

5. Внутриклеточное переваривание убитых или мертвых объектов.

Исследование перечисленных стадий имеет определенное значение для оценки фагоцитарного процесса, так как позволяет выяснять нарушения фагоцитоза на определенных его стадиях (на­пример, при различных ИДС).

1. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза может быть результатом случайного столкновения в жидкой среде или хемотаксиса - направленного активного движения фагоцита к объекту. Положительный хемотаксис вызывается продуктами жизнедеятельности микробов. Фагоциты перемещаются также к поврежденным участкам тканей, причем особенно сильные хемотропные продукты (хемоаттрактанты) образуются при контакте разрушенных клеток с плазмой крови. Полагают, что они образуются под действием ферментов крови, компонентов системы комплемента (С3а, С567, С5а).

Продукты распада белков - полипептиды - более хемотропны, чем крупные коллоидные белки. Для положительного хемотаксиса необходимы адекватная доза хемоаттрактантов и спе­цифические рецепторы мембран фагоцитов к ним, источники энергии (АТФ), а так же другие фак­торы, стимулирующие способности фагоцитов к активному передвижению.

Нарушения хемотаксиса встречается при некоторых врожденных заболеваниях фагоци­тарной системы (например, при синдромах Хигаши-Чедиака, Вискотта-Олдрича, тяжелом ком­бинированном ИДС, вторичных приобретенных ИДС, которые развиваются при ожоговой бо­лезни, сахарном диабете, опухолевом росте, хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях и т.п.). Кратковременное транзиторное нарушение хемотаксиса наблюдается у ново­рожденных в первые 10 дней жизни, что связывают со слабой способностью нейтрофилов реа­гировать на наличие хемоаттрактантов и, следовательно, накапливаться в очаге воспаления.

2. Стадия прилипания включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза. Опсонизация - процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов - веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза. Так же, как и для случаев расстройств хемотаксиса, снижение адгезивных свойств нейтрофилов наблюдается при врожденных и приобретенных нарушениях фагоцитарной системы (многие хронические инфекции вирусной и бактериальной природы).

3. Стадия поглощения - активный энергозависимый процесс. Суть его заключается в ох­вате частицы псевдоподиями и погружении ее в цитоплазму фагоцита. Результатом стадии по­глощения является формирование фагосомы, содержащей чужеродную частицу. Значительно интенсивнее фагоциты поглощают объекты фагоцитоза, обработанные сывороткой плазмы, со­держащей опсонины - Ig G, комплемент, С-реактивный белок и другие. Врожденные формы на­рушений этой стадии фагоцитоза остаются неизвестны. Поглощение может нарушаться при не­которых острых и хронических инфекциях и аутоиммунных процессах. В ряде случаев снижение поглотительной способности может быть связано не с фагоцитозом, а с опсонинизацией. Подоб­ное состояние может иметь место при септических поражениях.

4. Стадия киллинга (умерщвление) обеспечивается наличием в фагоцитах бактерицидных факторов, которые выделяются в фагосому или окружающей объект среду (дистантный бактери­цидный эффект). Киллинг жизнеспособных микроорганизмов осуществляется с помощью ки­слородзависимых и кислороднезависимых механизмов.

Кислородзависимые механизмы связаны с образованием активных форм кислорода, ока­зывающих микробоцидное действие. К кислородзависимым факторам относят:

- продукты «респираторного взрыва»: супероксидный анион-радикал, гидроксильный ра­дикал, синглетная форма кислорода, галогены и другие;

- миелопероксидаза;

Кислороднезависимые механизмы - гибель и разрушение микробов происходит под влия­нием следующих факторов:

- кислой среды фаголизосомы (значение pH до 4,5 ед.);

- гидролитических ферментов - лизоцима, щелочной фосфатазы;

- микробоцидных белков и пептидов - катионных белков, лактоферрина, лизоцима.

5. Стадия переваривания возможна только тогда, когда фагоцитируемый объект утратил свою жизнеспособность. Она осуществляется лизосомальными ферментами (их около 60), кото­рые изливаются в образовавшуюся фаголизосому. Сюда выделяются факторы бактерицидности (лизоцим, катионные белки, миелопероксидаза и т. д.) и гидролазы (протеазы, липазы, фосфоли­пазы, амилаза и т.п.) и другие вещества. Здесь устанавливается кислая среда - рН до 4,5 ед. В результате ферментативного переваривания происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта. В этом случае говорят о завершенном фагоцитозе.

Причины нарушения киллингаклассифицируются на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют факторы, связанные с нарушениями в системе цитокинов и опсонинов, среди эндогенных - расстройство микробоцидных систем фагоцитов. Дефекты данной стадии фагоцитоза могут быть врожденными и приобретенными и, как правило, ведут к развитию гное­родных инфекций различной степени тяжести с преимущественным поражением слизистых обо­лочек и кожи.

Ослабление киллинга наблюдается при некоторых врожденных нарушениях фагоцитарной системы, например, хронической грануломатозной болезни, синдроме Хигаши-Чедиака, де­фектах фермента миелопероксидазы. Приобретенные формы снижения киллинга наблюдаются при ослаблении специфической реактивности под влиянием ионизирующего облучения, приема цитостатиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при та­ких заболеваниях, как сахарный диабет, уремия, лейкозы, сепсис. Ослабление киллинга возможно при недостаточности белкового питания, временно наблюдается у новорожденных. Способность нейтрофилов осуществлять киллинг существенно снижется при стафилококковых инфекциях, хроническом пиелонефрите, хронических заболеваниях дыхательной системы и других.

РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ ФАГОЦИТОВ. В целостном организме фагоциты обладают извест­ной автономностью. Это имеет большое значение, поскольку фагоциты способны функциони­ровать там, где другие клетки погибают. Фагоцитоз происходит в широком интервале рН - от 6,5 до 8 ед.

К факторам, стимулирующим фагоцитоз, относятся опсонины, тироксин, половые гор­моны, цГМФ, ацетилхолин и холинергические препараты; к факторам, ингибирующим процесс фагоцитоза, - лейкотоксины, антифагины, цАМФ, глюкокортикоиды.

Некоторые гормональные и гуморальные вещества оказывают двойственный эффект на активность и эффективность фагоцитарного процесса. Так, известно, что адреналин активирует АМФ-циклазу и создает условия для накопления цАМФ в клетках. Однако физиологические дозы адреналина могут повышать интенсивность фагоцитоза за счет:

а) выброса лейкоцитов из депо и развития перераспределительного лейкоцитоза;

б) усиления выработки лейкопоэтина, под влиянием которого возникает абсолютный лейкоцитоз;

в) активации фосфорилаз, повышения интенсивности гликолиза, что обеспечивает акти­вацию всех энергозависимых процессов в фагоцитах.

ФАГОЦИТАРНАЯ НЕДОСТАТЧНОСТЬ