Динамическое наблюдение пациентов с гиперпаратиреозом.

Тщательный врачебный контроль и мониторинг показан как пациентам, которые перенесли операцию по поводу первичного гиперпаратиреоза, так и больным с асимптомными мягкими формами болезни, которые предпочли обходиться без операции (либо когда отсутствовали показания к ней (Черенько С.М., 2011).

Для прооперированных пациентов цель мониторинга – проследить динамику восстановления нарушенных функций (прежде всего состояния скелета), убедиться в нормализации показателей кальциевого обмена и сво­евременно диагностировать возможный рецидив болезни.

Послеоперационный мониторинг целесообразно разделять на два этапа: 1-й год после операции и последующее наблюдение.

В течение первого года, как правило, восстанавливаются нарушенные взаимоотношения различных компонентов кальций-фосфорного гомеостаза. Уровень кальция в крови снижается до нормы в течение первых 1-3 дней после операции, а затем может оставаться на нижней границе нормы или умеренно сниженным в течение нескольких месяцев.

На протяжении первых месяцев после операции (иногда до 8-12 мес.) у зна­чительной части пациентов (40-60 %) может наблюдаться транзиторное по­вышение уровня паратгормона в крови. Такая гиперпаратиринемия обычно не превышает 80-100 пг/мл и связана с относительным повышением порога чувствительности кальциевых рецепторов, воспринимающих нормальный уровень кальция как сниженный. Другим фактором, поддерживающим не­сколько повышенное содержание паратгормона в крови, является синдром «голодных костей», который способствует сохранению истинной гипокальциемии, благодаря ускоренным процессам минерализации и интенсивному поглощению кальция из крови костным матриксом.

Такое повышение паратгормона после операции может симулировать персистенцию или рецидив первичного гиперпаратиреоза. Вот почему бо­лее надежным критерием излеченности является нормальный (или даже несколько сниженный в первые недели) уровень кальция крови. Для того чтобы избежать неправильной трактовки незначительного повышения уровня паратгормона в крови у прооперированных пациентов, необходимо, во-первых, исследовать концентрацию паратгормона сразу же (в первые часы-сутки) после операции, когда она будет отражать истинное состояние больного, а, во-вторых, оценивать одновременно и концентрацию сыворо­точного кальция (общего и ионизированного) и паратгормона. При тенден­ции к гипокальциемии повышение паратгормона следует расценивать как реактивное.

Для коррекции умеренной гипокальциемии (и одновременно гиперпаратиринемии) назначают препараты кальция (в дозе до 2-4 г чистого кальция в сутки) и витамина D (предпочтительно в виде активного витамина D₃ или его аналогов) в средних терапевтических дозировках. Лечение препаратами кальция продолжают до нормализации уровня паратгормона в крови, од­нако не менее 6 месяцев, так как процессы восстановления костной ткани продолжаются длительно.

Первые 5-7 дней после операции необходим ежедневный контроль концентраций сывороточного кальция. Если она стабилизировалась на нормальных значениях и нет клинических проявлений гипокальциемии (па­рестезии, судороги, затрудненное дыхание), пациент может наблюдаться амбулаторно с контролем кальциемии 1 раз в неделю в течение первого ме­сяца, а затем 1 раз месяц в течение первого года.

Уровень паратгормона следует проконтролировать сразу же после операции (оптимально – в первые 6 часов), а затем – через 1, 3, 6 и 12 месяцев.

Типичной картиной динамики концентрации паратгормона по­сле успешной операции по поводу клинически выраженного первичного гиперпаратиреоза является его снижение до нижней границы нормы в первые дни с последующим повышением (у ряда пациентов до верхне­-нормального или умеренно-повышенного уровня) в течение 6-9 месяцев и стабильной нормализацией после этого срока. Отсутствие снижения уровня паратгормона до нижнего предела диапазона нормы в первые сут­ки, равно как и нарастание его концентрации через несколько месяцев после нормализации на фоне отсутствия лечения препаратами кальция и витамина D, свидетельствуют о вероятной персистенции или рецидиве первичного гиперпаратиреоза.

Исключение составляют случаи развития вторичного и третичного гиперпаратирео­за оставшихся (нормальных во время операции) околощитовидных желез вследствие необратимых изменений почек, вызванных длительно существо­вавшим первичным гиперпаратиреозом, протекавшим с преимуществен­ным поражением мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, нефрокальциноз). Хроническая почечная недостаточность как причина вторичного гиперпаратиреоза при отсутствии адекватной терапии (препара­ты активного витамина D₃, кальций, фосфат-биндеры) неминуемо приведет к гиперплазии оставшихся околощитовидных желез и прогрессирующему повышению уровня паратгормона. Отличительными характеристиками в этом случае будут низкий уровень кальция, повышенный уровень фосфора, креатинина, мочевины крови, что поможет избежать ошибочного диагноза рецидива первичного гиперпаратиреоза.

При нормализации показателей кальциевого обмена и паратгормона крови дальнейший лабораторный контроль достаточно проводить 1 раз в год. Исключение составляют доказанные случаи множественного пораже­ния околощитовидных желез, прежде всего в составе синдрома МЭН 1, где вероятность рецидива болезни очень велика. Для таких пациентов рекомен­дуется периодический (1 раз в 3-6 месяца) пожизненный контроль уровня кальция и паратгормона в крови.

Важным компонентом послеоперационного мониторинга пациентов с первичным гиперпаратиреозом является костная денситометрия, особенно если до операции отмечалось снижение показателей минеральной плотно­сти костей. Периодичность обследования – 1-2 раза в год.

При неполном восстановлении минеральной плотности костей скелета через год после операции целесообразно назначить препараты, традиционно использующиеся в контроле остеопороза – кальций, витамин D, бисфосфонаты, препараты эстрогенов для женщин в ранней менопаузе.

Восстановления плотности костной ткани способствует физическая ак­тивность пациентов. Постельный режим недопустим даже при серьезных осложнениях гиперпаратиреоза, так как само обездвиживание приводит к прогрессированию остеопороза.

Мочекаменная болезнь, хоть и регрессирует после операции, однако оставляет серьезные последствия в виде хронического пиелонефрита, резидуальных (иногда двусторонних коралловидных) конкрементов мочевыводящих путей, хронической почечной недостаточности, требующих наблю­дения и лечения урологами (дробление, удаление конкрементов).

Желчекаменная-болезнь и хронический калькулезный холецистит так­же могут представлять отдельную клиническую проблему для пациентов, успешно излечившихся от первичного гиперпаратиреоза и потребовать в дальнейшем хирургической операции.

Гиперацидные состояния, в том числе и язвенная болезнь, после нормализации уровня кальция в крови имеют хороший прогноз спонтанного излечения. Даже в таких тяжелых случаях, как пептическая язва и рефлюкс-эзофагит на фоне гастриномы (или синдрома Золлингера-Эллисона) в рамках синдрома МЭН 1, наблюдается значительное улучшение состояния с более легкой коррекцией гиперацидности ингибиторами протонной помпы (омепразол и др.). Поэтому в лечении гастриномы (часто множественной и злокачественной) в составе МЭН 1 синдрома первостепенным компонентом является субтотальная паратиреоидэктомия.

Мониторинг неоперированных пациентов с первичным гиперпаратиреозом направлен на своевременное выявление признаков усугубления их состояния и установление показаний к операции, если таковые не присут­ствовали ранее.

Основными критериями такого мониторинга, в соответствии с рекомендациями последнего руководства по лечению и мониторингу асимптомного первичного гиперпаратиреоза (2009), считают уровень кальция крови, минеральную плотность костей (измеренная в трех основных точках – по­ясничные позвонки, шейка бедра и дистальная часть лучевой кости) и сы­вороточный уровень креатинина (и связанная с ним расчетная скорость клубочковой фильтрации).

Эти исследования должны проводиться, по меньшей мере, 1 раз в год, хотя более частое обследование (зависящее от региональных возможностей и требований) только поощряется. Предшествующие руководства предусма­тривали контроль уровня суточной кальциурии, как отдельного критерия показанности операции, однако в настоящее время он признан несущественным.

Напомним, что к асимптомным мягким формам первичного гиперпаратиреоза относят случайно выявленный первичный гиперпаратиреоз без характерных для гиперкальциемии жалоб и проявлений заболевания со стороны скелета и внутренних органов. Отказ от хирургического лечения считается допустимым при полном соблюдении следующих условий: воз­раст пациентов более 50 лет; >скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/ мин; Т-критерий абсорбционной рентгеновской костной денситометрии > –2,5; превышение нормальной границы общего сывороточного кальция не более, чем на 0,25 ммоль/л и возможность (согласие) пациента находить­ся под постоянным врачебным наблюдением.

Регистрация ухудшения хотя бы одного из изложенных выше показа­телей в процессе наблюдения, а также желание пациента быть проопериро­ванным должны быть расценены, как сигнал к плановому хирургическому лечению.

Список литературы

1. Bilezikian JP, Khan AA and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb; 94(2):335–339.

2. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg S, Udelsman R, Marcocci C and Potts Jr JT. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. Oct;99(10):3561-9.doi: 10.1210/jc.2014-1413.

3. American Society for Bone and Mineral Research. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. / editor-in-chief, Clifford J. Rosen ; Ames, Iowa: Wiley-Blackwell, 201.

4. Handbook of parathyroid diseases – A case-based practical guide. Editors AA Khan and OH Clark, Springer 2012, DOI 10,1007/978-1-4614-2164-1.

5. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть II. Гиперпаратиреоз. Методические рекомендации. Под редакцией академика РАН и РАМН Дедова И.И. и член-корреспондента РАМН Мельниченко Г.А. М.; 2009 г.

6. Yu N, Donnan PT, Murphy MJ and Leese P. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in tayside, Scotland, UK. Clinical Endocrinology. 2009; 71:485-493.

7. Wermers R, Khosla S, Atkinson EJ et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in rochester, minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; Jan;21(1):171 – 7.

8. Wermers R, Khosla S, Atkinson E, Hodgson S, O'Fallon W , Melton,LJ,III. The rise and fall of primary hyperparathyroidism: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1965-1992. Ann Intern Med. 1997; 126: 433-440.

9. AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005; 11:49-54.

10. Chiavistelli S, Bilezikian J. Does calcium intake influence the development of primary hyperparathyroidism. IBMS BoneKEy. 2013; 10:314.

11. Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1122–1129.

12. De Lucia F, Minisola S, Romagnoli E, et al. Effect of gender and geographic location on the expression of primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2013;36:123-126.

13. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения. - Дисс. ...докт.мед.наук - М.-2011.-С.253.

14. Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Перетокина Е.В., Ростомян Л.Г., Мирная С.С., Пронин В.С., Маркина Н.В., Шебешева Е.Н., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России ( по данным регистра). Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 58. № 5. С. 16-20.

15. Silverberg SJ, Walker MD and Bilezikian JP. Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 14-21.

16. Acute hypercalcaemia; Society for Endocrinology, 2013

17. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, Bandeira F, Boutroy S, Cusano NE, Dempster D, Lewiecki EM, Jian-Min L, Minisola S, Rejnmark L, Silva BC, Walker MD and Bilezikian JP. Current Issues in the Presentation of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. Oct;99(10):3561-9. doi: 10.1210/jc.2014-1413.

18. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan G-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res. 2002;17(Suppl 2):N2-N11.

19. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery [erratum in N Engl J Med. 2000;342:144]. N Engl J Med. 1999;341:1249-1255.

20. Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, Christiansen P, Blichert-Toft M, Mosekilde L. Cardiovascular events before and after surgery for primary hyperparathyroidism. World J Surg. 2003;27:216-222.

21. Вороненко И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания. – Дисс.канд.мед.наук. – М. – 2009.-С.114.

22. Richards ML, Thompson NW. Diabetes mellitus with hyperparathyroidism: another indication for parathyroidectomy? Surgery. 1999;126:1160-1166.

23. Procopio M, Borretta G. Derangement of glucose metabolism in hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2003; 26:1136-1142.

24. Priya G, Jyostna VP, Chamber S, Bal CS et al. Clinical and laboratory profil of primary hyperparathyroidism in India. Postgrad Med J 2008; 84:34-39.

25. Gao P, D’Amour P. Evolution of the parathyroid hormone (PTH) assays. Importance of circulating PTH immunoheterogeneity and of its regulation. Clin Lab. 2005;51:21-9.

26. Cole DE, Webb S, Chan PC. Update on parathyroid hormone: new tests and new challenges for external quality assessment. Clin Biochem. 2007;40:585–590.

27. Souberbielle JP, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney Int. 2010;77:93-100.

28. Cavalier E, Plebani M, Delanaye P, Souberbielle JC. Considerations in parathyroid hormone testing. Clin Chem Lab Med. 2015 Nov;53(12):1913-9. doi: 10.1515/cclm-2015-0314.

29. Boudou P1, Ibrahim F, Cormier C, Chabas A, Sarfati E, Souberbielle JC. Third- or second-generation parathyroid hormone assays: a remaining debate in the diagnosis of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6370-2.

30. "A Practical Approach to Hypercalcemia - May 1, 2003 - American Family Physician". Retrieved 2009-03-29.

31. Rolighed L1, Bollerslev J, Mosekilde L. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism. Curr Drug Saf. 2011 Apr;6(2):100-7.

32. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА, Москва 2015.

33. Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Lavi I, Rennert G. The Relationship Between Serum 25(OH)D and Parathyroid Hormone Levels. Am J Med. 2011 Dec. 124(12):1165-70.

34. Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Molec Biol. 2005;97:13–9.

35. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Eng J Med. 2007;357:266–81.

36. Grey A, Lucas J, Horne A, Gamble G, Davidson JS, Reid IR. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2122–2126.

37. Whitson BA, Broadie TA. Preoperative ultrasound and nuclear medicine studies improve the accuracy in localization of adenoma in hyperparathyroidism. Surg Today. 2008; 38:222–226.

38. Артемова А.М. Сравнительная оценка методов топической диагностики при первичном гиперпаратиреозе. Тезисы докладов Международного научного форума " патология паращитовидных желез: современные подходы к диагностике и лечению. Санкт-Петербург, 29-30 мая 2010 г. Стр. 36-37.

39. Johnson NA, Tublin ME, Ogilvie JB. Parathyroid imaging: technique and role in the preoperative evaluation of primary hyperparathyroidism. AJR. 2007; 188:1706 –1715.

40. Civelek AC, Ozalp E, Donovan P, Udelsman R. Prospective evaluation of delayed technetium-99m sestamibi SPECT scintigraphy for preoperative localization of primary hyperparathyroidism. Surgery 2002; 131:149–157.

41. Корнев А.И., Ветшев П.С. и др. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография в диагностике и хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза // Материалы 16-го (ХYI) Рос. симпоз. по хирург. эндокринологии. Саранск. 2007. С. 121-122.

42. Паша C.П., Терновой С. К.. Радионуклидная диагностика. Издательство: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 208

43. Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyroid scintigraphy in patients with primary hyperparathyroidism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radiographics. 2008; 28(5):1461-76

44. Kasai ET, da Silva JW, Mandarim de Lacerda CA et al. Parathyroid glands: combination of sestamibi-(99m)Tc scintigraphy and ultrasonography for demonstration of hyperplasic parathyroid glands. Rev Esp Med Nucl. 2008;27:8–12

45. Takagi H., Tominaga Y., Uchida K. et al. Subtotal Versus Total Parathyroidectomy with Forearm Autograft for Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failure. Ann. Surg. 1983;198:74–79

46. Lavely W.C., Goetze S., Friedman K.P. et al. Comparison of SPECT/CT, SPECT, and planar imaging with single- and dual-phase 99mTc-sestamibi parathyroid scintigraphy. J Nucl Med. 2007; 48:1084–1089

47. Kaji H, Nomura R, Yamauchi M, Chihara K, Sugimoto T. The usefulness of Bone metabolic Indices for the Prediction of changes in Bone mineral density after Parathyroidectomy in Patients with Primary hyperparathyroidism. Horm Metab Res. 2006; 38(6): 411—6.

48. Stilgren LS., Rettmer E, Eriksen EF, Hegedus L, Beck-Nielsen H, Abrahamsen B. Skeletal changes in osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor-kappab ligand mrNa levels in primary hyperparathyroidism: effect of parathyroidectomy and association with bone metabolism. Bone. 2004; 35(1): 256-65

49. Khosla S, Melton LJ 3rd, Wermers RA, Crowson CS, O’Fallon Wm, Riggs Bl. Primary hyperparathyroidism and the risk of fracture: a population-based study. J Bone Miner Res. 1999;14:1700 –1707

50. Vestergaard P, Mollerup CL, Frøkjaer VG, Christiansen P, BlichertToft M, Mosekilde L. Cohort study of risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism. BMJ. 2000;321: 598 – 602

51. Larsson K, Ljunghall S, Krusemo UB, Naessén T, Lindh E, Persson I. The risk of hip fractures in patients with primary hyperparathyroidism: a population-based cohort study with a follow-up of 19 years. J Intern Med. 1993;234:585–593.

52. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2377-2385.

53. Bouzidi H, de Brauwere D, Daudon M. Does urinary stone composition and morphology help for prediction of primary hyperparathyroidism. Nephrology Dialysis Transplantation 2011;26(2):565-572.

54. Yamashita H, Noguchi S, Uchino S, Watanabe S, Murakami T, Ogawa T, et al. Influence of renal function on clinico-pathological features of primary hyperparathyroidism. European Journal of Endocrinology. 2003. 148; 597–602.

55. Tassone F, Gianotti L, Emmolo I, Ghio M, Borretta G. Glomerular filtration rate and parathyroid hormone secretion in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4458-4461.

56. Дедов И. И., Рожинская Л. Я., Мокрышева Н. Г, Васильева Т. О.Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза Остеопороз и остеопатии, 2010№1, 13-18.

57. Dowthwaite SA, Young JE, Pasternak JD, Yoo J. Surgical Management of Primary Hyperparathyroidism. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 48-53.

58. Lambert LA, Shapiro SE, Lee JE, Perrier ND, Truong M, Wallace MJ, Hoff AO, Gagel RF, Evans DB 2005 Surgical treatment of hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 140:374–382.

59. Carty SE, Worsey J, Virji MA, Brown ML, Watson CG. Concise parathyroidectomy: the impact of preoperative SPECT 99mTc sestamibi scanning and intraoperative quick parathormone assay [with discussion]. Surgery. 1997;122:1107-1116.

60. Monchik JM, Barellini L, Langer P, Kahya A. Minimally invasive parathyroid surgery in 103 patients with local/regional anesthesia, without exclusion criteria. Surgery. 2002;131:502-508.

61. Udelsman R. Six hundred fifty-six consecutive explorations for primary hyperparathyroidism [with discussion]. Ann Surg. 2002;235:665-672.

62. Udelsman R, Pasieka JL, Sturgeon C, Young JEM, Clark OH. Surgery for Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb; 94(2):366–372.

63. Кузнецов Н.С., Ким И.В., Кузнецов С.Н. Интраоперационное определение паратгормона в стратегии хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза // Эндокринная хирургия. 2011. № 2. С. 18-25.

64. Witteveen JE, van Thiel S, Romijn JA and Hamdy NAT. Therapy of endocrine disease:

Hungry bone syndrome: still a challenge in the post-operative management of primary hyperparathyroidism: a systematic review of the literature. Eur J Endocrinol. 2013 Feb 20;168(3):R45-53.

65. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, Shoback DM, Sitges-Serra A, van Biesen W, Dekkers OM. European Society of Endocrinology. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.

66. Lee IT, Sheu WH, Tu ST, et al. Bisphosphonate pretreatment attenuates hungry bone syndrome postoperatively in subjects with primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Metab 2006; 24:255.

67. Kristoffersson A, Backman C, Granqvist K, Jarhult J. Pre- and postoperative evaluation of renal function with five different tests in patients with primary hyperparathyroidism. J Intern Med. 1990;227:317–324.

68. Weber T, Keller M, Hense I et al. Effect of parathyroidectomy on quality of life and neuropsyhological symptoms in primary hyperparathyroidism. World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1202–1209.

69. Lowe H, Mc Mahon DJ, Rubin MR et al. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical Phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P.3001–3005.

70. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Incipient ''primaryhyperparathyroidism: a'' formefruste''of an old disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88. P. 5348-5352.

71. Rossini, M., Gatti, D., Isaia, G., et al. (2001) Effects of Oral Alendronate in Elderly Patients with Osteoporosis and Mild Primary Hyperparathyroidism. Journal of Bone and Mineral Research, 16, 113-119.

72. Khan, A.A., Bilezikian, J.P., Kung, A.W., et al. Alendronate in Primary Hyperparathyroidism: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004, 89, 3319-3325.

73. Von Schwartzenberg RJ , Elbelt U, Ventz M, Mai K , Kienitz1 T et al. Palliative treatment of uncontrollable hypercalcemia due to parathyrotoxicosis: denosumab as rescue therapy Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. 2015;11.

74. Peacock M.et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia in patients with primaryhyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P.135–141.

75. Peacock M, Scumpia S, Bolognese MA et al. Long-term control primary hyperparathyroidism with Cinaclcet hydrochloride. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4860-4867.

76. Marcocci C, Chanson P, Shoback D, et al. Cinaclcet reduced serum calcium concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009; doi 10 1210/jc 2008-2640.

77. Silverberg SJ, Rubin MR, Faiman C et al. Cinaclcet hydrochloride reduces the serum calcium concentrations in inoperable parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3803-3808.

78. Schwarz P et al. The PRIMARA study: A prospective, descriptive, observational study to review cinacalcet use in patients with primary hyperparathyroidism in clinical practice. Eur J Endocrinol EJE-14-0355, doi: 10.1530/EJE-14-0355.

79. Khan A., Bilezikian J., Bone H., Gurevich A., Lakatos P., Misiorowski W., Rozhinskaya L., Trotman M.-L., Tóth M. CINACALCET NORMALIZES SERUM CALCIUM IN A DOUBLE BLIND RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED STUDY IN PATIENTS WITHPRIMARY HYPERPARATHYROIDISM WITH CONTRAINDICATIONS TO SURGERY. European Journal of Endocrinology. 2015. Т. 172. № 5. С. 527

80. Basso SM1, Lumachi F, Nascimben F, Luisetto G, Camozzi V. Treatment of acute hypercalcemia Med Chem. 2012 Jul;8(4):564-8

81. Reinhard Ziegler. “Hypercalcemia Crisis,” Journal of the American Society of Nephrology, J Am Soc Nephrol, 12:53-59, 2001

82. Carroll, M., M.D., & Schade, D., M.D. (2003). A Practical Approach to Hypercalcemia.

83. Hu MI, Glezerman I, Leboulleux S, et al; Denosumab for patients with persistent or relapsed hypercalcemia of malignancy despite recent bisphosphonate treatment. J Natl Cancer Inst.

2013 Sep 18;105(18):1417-20. doi: 10.1093/jnci/djt225. Epub 2013 Aug 29.

84. Boikos SA & Hammers HJ 2012 Denosumab for the treatment of bisphosphonate-

refractory hypercalcemia. Journal of Clinical Oncology 30 e299.

85. Vellanki P, Lange K, Elaraj D, Kopp PA, El Muayed M. Denosumab for management of

parathyroid carcinoma-mediated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:387–90.

86. Abdelhadi M1, Nordenström J. Bone mineral recovery after parathyroidectomy in patients with primary and renal hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Nov;83(11):3845-51.

87. Nakaoka D, Sugimoto T, Kobayashi T, Yamaguchi T, Kobayashi A, Chihara K.Evaluation

of changes in bone density and biochemical parameters after parathyroidectomy in primary

hyperparathyroidism. Endocr J. 2000 Jun;47(3):231-7.

88. VanderWalde LH, Liu IL, O'Connell TX, and Haigh PI. The effect of parathyroidectomy on bone fracture risk in patients with primary hyperparathyroidism. Arch Surg, 141: 885-889; discussion 889-891, 2006.

89. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. 2001 Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86(12):5658e5671.

90. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97 (9):2990-3011.

91. Рожинская Л.Я., Ростомян, Л.Г., Тюльпаков А.Н.. Аденомы гипофиза и синдром множественных неоплазий 1 типа. «Клиническая нейроэндокринология» под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова, Москва,2011 г., «УП Принт: стр. 257-266.

92. Lambert LA, Shapiro SE, Lee JE, Perrier ND, Truong M, Wallace MJ, Hoff AO, Gagel RF, Evans DB 2005 Surgical treatment of hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 140:374–382.

93. Norton JA, Venzon DJ, Berna MJ, Alexander HR, Fraker DL, Libutti SK, Marx SJ, Gibril F, JensenRT2008 Prospective study of surgery for primary hyperparathyroidism (HPT) in multiple endocrine neoplasia-type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: long-term outcome of a more virulent form of HPT. Ann Surg 247:501–510.

94. Schreinemakers JM, Pieterman CR, Scholten A, Vriens MR, Valk GD, Rinkes IH The optimal surgical treatment for primary hyperparathyroidism in MEN1 patients: a systematic review. World J Surg. 2011; 35:1993–2005.

95. Waldmann J, Lo´ pez CL, Langer P, RothmundM, Bartsch DK. Surgery for multiple endocrine neoplasia type 1-associated primary hyperparathyroidism. Br J Surg. 2010; 97:1528–1534.

96. Tonelli F, Marcucci T, Fratini G, Tommasi MS, Falchetti A, Brandi ML 2007 Is total parathyroidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1? Ann Surg 246:1075–1082.

97. Tonelli F, Marcucci T, Giudici F, Falchetti A, Brandi ML. Surgical approach in hereditary hyperparathyroidism. Endocr J. 2009; 56:827–841.

98. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. American Thyroid Association Guidelines Task Force, Thyroid. 2009 Jun;19(6):565-612.

99. Carpten JD, Robbins CM, Villablanca A, et al. 2002 HRPT2, encoding parafibromin, is mutated in hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Nat Genet 32:676-680.

100. Newey PJ, Bowl MR, Thakker RV. 2009 Parafibromindfunctional insights. J Intern Med 266(1):84-98.

101. Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism – a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg. Forthcoming 2015.

102. Lee M, Pellegata NS. Multiole endocrine neoplasia type 4. Front Horm Res 2013; 41: 63-78.

103. Carling T, Szabo E, Bai M, et al. 2000 Familial hypercalcemia and hypercalciuria caused by a novel mutation in the cytoplasmic tail of the calcium receptor. J Clin Endocrinol Metab 85(5):2042-2047.

104. Warner J, Epstein M, Sweet A, et al. 2004 Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J Med Genet 41:155-160.

105. Obara T, Okamoto T, Kanbe M. Functioning parathyroid carcinoma: clinicopathologic features and rational treatment. Seminars in Surgical Oncology. 1997;13(2):134–141.

106. Sharretts JM, Kebebew E, Simonds WF. Parathyroid cancer. Seminars in Oncology. 2010;37(6):580–90.

107. Mittendorf E. and McHenry C. Parathyroid carcinoma. Journal of Surgical Oncology. 2005;89(3), pp.136-142.

108. Nakamura Y, Kataoka H, Sakoda T, Horie Y. and Kitano H. Nonfunctional parathyroid carcinoma. Int J Clin Oncol. 2010;15(5),500-503.

109. Lee, J. Predicting the Presence of Parathyroid Carcinoma. Annals of Surgical Oncology. 2005;12(7), pp.513-514.

110. Rao S, Shaha A, Singh B, Rinaldo A. and Ferlito A. Management of Cancer of the Parathyroid. Acta Oto-Laryngologica. 2002;122(4), pp.448-452.

111. Pasieka JL and Moosa Khalil. Parathyroid carcinoma (Book Chapter 26). 2012; Springer –Verlag Berlin Heidelberg. р: 311–2.

112. Poeppel TD, Krause BJ, Heusner TA, Boy C, Bockisch AAG. PET/CT for the staging and follow-up of patients with malignancies. Eur J Radiol 2009 Jun;70(3)382-92. 2009;1–8.

113. Tamler R, Lewis MS, LiVolsi VA, Genden EM. Parathyroid carcinoma: ultrasonographic and histologic features. Thyroid 2005;15:744–5.

114. Sidhu PS, Talat N, Patel P, Mulholland NJ, Schulte KM. Ultrasound features of malignancy in the preoperative diagnosis of parathyroid cancer: a retrospective analysis of parathyroid tumours larger than 15 mm. Eur Radiol 2011;21:1865–73.

115. Mohebati A, Shaha A, Shah J. Parathyroid carcinoma: challenges in diagnosis and

treatment. Hematol Oncol Clin North Am 2012;26:1221–38.

116. Kassahun WT, Jonas S. Focus on parathyroid carcinoma. Int J Surg. 2011;9:13–9.

117. Lee PK et al. Trends in the incidence and treatment of parathyroid cancer in the United States. Cancer. 2007; 109(9), рр. 1736-1741.

118. Givi, B. and Shah, J. Parathyroid Carcinoma. Clinical Oncology. 2010; 22(6), pp.498-507. 2239.

119. Schantz MD, Castleman MD. Parathyroid carcinoma. A study of 70 cases. Cancer. 1973. 2240 31(3), p.600–605.

120. Gary L. Clayman M.D. Parathyroid carcinoma: Evaluation and interdisciplinary 2242 management. Cancer. 2004; 100 (5), p. 900–905.

121. Oertli, D. and Udelsman, R. Surgery of the thyroid and parathyroid glands. Berlin: Springer. 2244 2007;3rd ed:311-327.

122. Tan M. Loss of Parafibromin Immunoreactivity Is a Distinguishing Feature of Parathyroid 2246 Carcinoma. Clinical Cancer Research. 2004; 10(19), pp.6629-6637.

123. Thompson SD, Prichard AJ. The management of parathyroid carcinoma. Curr Opin 2248 Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12:93–7.

124. Busaidy NL, Jimenez C, Habra MA, Schultz PN, El-Naggar AK, Clayman GL, et al. 2250 Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26:716–26.

125. Munson ND, Foote RL, Northcutt RC, Tiegs RD, Fitzpatrick LA, Grant CS, et al. 2252 Parathyroid carcinoma: is there a role for adjuvant radiation therapy? Cancer 2003;98:2378–84 126. Karuppiah D, Thanabalasingham G, Shine B, Wang LM, Sadler GP, Karavitaki N, et al. 2254 Refractory hypercalcaemia secondary to parathyroid carcinoma: response to high-dose denosumab. 2255 Eur J Endocrinol 2014;171:K1–5.

127. Shane E. Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:485–93.

128. Schnatz, P.F, Curry. S.L. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: evidence-based 2258 management. Obstet. Gynecol. Surv. 2002, 57(6), 365–376.

129. Norman J., Politz D., Politz L., Hyperparathyroidism during pregnancy and the effect of 2260 rising calcium on pregnancy loss: a call for earlier intervention. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009. 2261 71(1), 104–109.

130. Soto G.D., Linglart A, Sénat MV, Kamenicky P, Chanson P. Primary hyperparathyroidism

2263 in pregnancy. Endocrine. 2013 Dec;44(3):591-7. doi: 10.1007/s12020-013-9980-4.

131. Hong · M. K., Hsieh C. T. C., Chen B. H., Tu S. T., and Chou P. H., “Primary

2265 hyperparathyroidism and acute pancreatitis during the pregnancy. Journal of Maternal-Fetal 2266 Medicine. 2001 Jun;10(3):214-8.

132. Malekar-Raikar S., Sinnott, B.P. Primary hyperparathyroidism in pregnancy—a rare cause 2268 of life-threatening hypercalcemia: case report and literature review. Case Rep. Endocrinol.2011, 2269 520516.

133. Ip P., “Neonatal convulsion revealing maternal hyperparathyroidism: an unusual case of 2271 late neonatal hypoparathyroidism,” Archives of Gynecology and Obstetrics. 2003; vol. 268, no. 3, 82 pp. 227–229.

134. Shangold M. M., Dor N., and Welt S. I., “Hyperparathyroidism and pregnancy: a review,” 2274 Obstetrical and Gynecological Survey, 1982; vol. 37, no. 4, pp. 217–228.

135. Schnatz P. F. and Thaxton S., “Parathyroidectomy in the third trimester of pregnancy,” 2276 Obstetrical and Gynecological Survey. 2005; vol. 60, no. 10, pp. 672–682.

136. Levy S., Fayez I., Taguch N., Han, J.Y., Aiello J., Matsui D., Moretti M. Koren G., Ito S., 2278 Pregnancy outcome following in utero exposure to bisphosphonates. Bone. 2009;44 (3), 428–430 137. Horjus C, Groot I, Telting D, van Setten P, van Sorge A, Kovacs CS, Hermus A, de Boer 2280 H. Cinacalcet for hyperparathyroidism in pregnancy and puerperium. Journal of Pediatric 2281 Endocrinology & Metabolism. 2009;22 741–749. (doi:10.1515/JPEM.2009.22.8.741)