Проф. др. Jorge Alberto COSTA E SILVA

Проф. др. Jorge Alberto COSTA E SILVA

Professor e Chefe do Departamento de Psiquiatria Faculdade de Medicina da Universidade do Rio de Janeiro Council Member da World Psychiatry Association e Immediate Past President WPA Membro Titular da Academia Nacional de Medicina Escola de Medicina Rua Sao Francisco Xavier, 524 - RIO DE JANEIRO

Редакционная статья — J. A. Costa e Silva

Mario SAVING Research Doctorate in Neuropsychopharmacology

Giovanni B. CASSANO, FRCP,

Chair of Clinical Psychiatry

Institute di Clinica Psichiatrica Universita degli Studi di Pisa Via Roma 67 56100 Pisa ITALY

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства

Депрессия - конечный результат действия разнообразных патогенетических меха­низмов, приводящих к появлению комп­лекса типичных симптомов. Между тем, даже при тщательном клиническом отборе больных с "эндогенной" депрессией, среди них нередко встречаются лица, у которых симптомы де­прессии сочетаются с проявлениями других психических расстройств, при этом истинный характер такой взаимосвязи зачастую остается неизвестным. Показано, что из всех психиче­ских расстройств депрессия наиболее часто со­четается, развивается как последствие или, на­против, предшествует тревожным состояниям. Существует множество клинических вариан­тов, объясняющих высокую сочетаемость де­прессии и тревожных расстройств. Например, депрессия и тревожное расстройство могут раз­виваться как два независимых заболевания. Тревожность может быть одним из проявлений депрессивного синдрома, полностью исчезая после успешного разрешения депрессивного эпизода. Типичная депрессия нередко является следствием затяжного состояния тревоги, а по­сле панических приступов иногда наблюдают непродолжительные, но тяжелые депрессивные эпизоды, представляющие собой ответную ре­акцию на перенесенное психическое напряже­ние. Ажитированная (тревожная) депрессия может рассматриваться или как клиническое проявление выраженной тревожности, харак­теризующейся постоянными приступами пани­ки, или как один из синдромов смешанного расстройства с преобладанием подавленного на­строения и депрессивной симптоматики. Нако­нец, у больных с психическими расстройства­ми депрессивный эпизод может бытьлледстви-ем побочного действия некоторых лекарствен­ных средств, развиваясь, например, на фоне длительного приема нейролептиков или препа­ратов бензодиазепинового ряда.

Клинические последствия сочетания нескольких психических расстройств

Сочетание нескольких психических рас­стройств оказывает существенное влияние на ведение больного. Показано, что у больных с депрессией и тревожным расстройством повы­шается риск развития хронического заболева­ния, снижается эффективность обычной меди­каментозной терапии и ухудшается прогноз. Результаты недавно проведенных исследова­ний позволяют утверждать, что для таких больных характерна более тяжелая клиниче­ская картина заболевания,¹⁴ краткосрочный прогноз у них менее благоприятен,¹⁶ они чаще оказываются социально дезадаптированы ¹⁵' ¹⁶ и хуже поддаются лечению,¹⁶ чем лица, стра­дающие только депрессией. По данным Frost с соавт.,¹⁷ у молодых людей с сочетанными пси­хическими расстройствами чаще наблюдаются неврологические заболевания.

Заключение

Следует отметить, что все модели, объясняю­щие высокую сочетаемость психических забо­леваний, носят в настоящее время чисто гипо­тетический характер. Между тем, диагности­рование у больного нескольких психических расстройств самым существенным образом влияет на выбор тактики лечения и прогноз эффективности проводимой терапии. В свою

очередь, от правильно и оптимально подобран­ного лечения зависит дальнейшее течение и прогрессирование психических расстройств, а также риск развития связанных с ними ослож­нений. Например, при ведении больного следу­ет учитывать высокую сочетаемость аффектив­ных расстройств с некоторыми, зачастую сла­бо выраженными, психопатическими особен­ностями характера (Savino et al, в печати). Данный подход позволит избежать неблаго­приятных последствий антидепрессивной тера­пии, нередко приводящей к проявлению ранее недиагностированного маниакально-депрессив­ного психоза (особенно на фоне приема трици-клических антидепрессантов). Все это свиде­тельствует о необходимости создания более со­вершенного метода диагностики психических расстройств, избавленного от тех чрезмерных упрощений, которые несет в себе принцип ие­рархического вытеснения. Таким образом, хо­тя патогенетические основы сочетаемости пси­хических расстройств в настоящее время мало изучены, диагностические и терапевтические методы, учитывающие данный феномен, несо­мненно, найдут широкое применение как в на­учных исследованиях, так и в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kraepelin E. Clinical Psychiatry. First edition (transl).A.R. Delmar (transi). New York, NY: Scholar's Facsimiles and Reprints. 1883/1981: 88, 499. {

2. Jaspers K. General Psychopathology. 7th edition. Hoenig J, Hamilton MW (Transi). Manchester: Manchester University Press; 1962; 89, 90, 164.

3. American Psychiatric Association: Task Force on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1980.

4. Boyd JH, Burke JD, Gruenberg E. Exclusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes. Arch Gen Psychiatry. 1984; 41: 983-989.

5. American Psychiatric Association: Work Group to Revise DSM-III. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed.- Revised. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1987.

6. Wittchen HU, Essau L. Natural course and spontaneous remis­sions of untreated anxiety disorders. In: Hand I, Wittchen HU, eds. Panic and Phobias. Berlin: Springer Verlag; 1989.

7. Fawcett J, Kravitz HM. Anxiety syndromes and their relation­ships to depressive illness. J Clin Psychiatry. 1983; 44: 8-11.

8. Bowen RC, Kohout J. The relationship between agoraphobia and primary affective disorders. Can J Psychiatry. 1979; 24: 317-322.

9. Klerman GL. Anxiety and depression. In: Burrows G, ed. Handbook of Studies on Depression. New York: Excerpta Medica;

1977: 504.

10. Akiskal HS. Classification of mental disorders. In: Kaplan HI, Saddock BJ, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 5th edi­tion. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989.

11. Jenck F, Van Delft AM, Broekkamp CLE. Serotoninergic con­trol of dorsal periaqueductal gray induced aversion; a functional role for the brain 5-НТдр receptors? Presented at Symposium:

Serotonin from cell biology to pharmacology and therapeutics, Florence. 1989.

12. Arora С, Meltzer HY. Serotonergic measures in the brain of

suicide victims: 5-HT; binding sites in the frontal cortex of sui­cide victims and control subjects. Am J Psychiatry. 1989; 146:

730-736.

13. Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. Tricyclic treatment of GAD. J Affect Disord. 1988; 13: 145-151.

14. Angst J, Dobler-Mikola A. The Zurich study, VI, a continuum from depression to anxiety disorders? Eur Ar^ti Psychiatry Neurol Set. 1985; 235: 179-186.

15. Van Valkenburg С, Akiskal HS, Puzantian V, Rosenthal T. Anxious depression; clinical, family history, and naturalistic out­come: comparison with panic and major depressive disorders. J Affect Disord. 1984; 6: 67-82.

16. Hect H, Zerssen D, Krieg С, Possi J, Wittcben HU. Anxiety and depression: co-morbidity, psychopathology, and social func­tioning. Compr Psychiatry. 1989; 30 (5): 420-433.

17. Frost LA, Moffitt ТЕ, McGee R. Neuropsychological correlates of psychopathology in an unselected cohort of young adolescents. J Abnorm Psychol. 1989; 98 (З): 307-313.

18. Barlow DH, Dinardo PA, Vermilyea BB, Vermilyea J, Blanchard EB. Comorbidity and depression among the anxiety dis­orders: issues in diagnosis and classification. J Neru Ment Dis. 1986; 174 (2): 63-72.

19. Last CG, Strauss CC. Separation anxiety and school phobia: a comparison using DSM-III criteria. Am J Psychiatry. 1989; 144:

653-657.

20. De Ruitter C, Ruken A. Co-morbidity among the anxiety dis­orders. J Anx Dis. 1989; 3: 57-/68.

21. Stein MB, Tancer ME, Uhde TW. Major depression in patients with panic disorder: factors associated with course and recur­rence. J Affect Disord. 1990; 19: 287-296.

22. Cassano GB, Savino M, Musetti L, Perugi G. Co-morbidity between mood and anxiety disorders. Proceedings of the interna­tional meeting "Serotonin-Related Psychiatric Syndromes;

Clinical and Therapeutic Links", Venice, 29-31 March 1990. Royal Society of Medicine Services, 165, London, New York, 1991.

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savino

Адаптированный текст статьи, опубликованной в журнале European Neuropsychopharmacology. 1992; 2: 393-302

Herman M. VANPRAAG, MD, PhD Professor and Chairman Academic Psychiatric Center State University of Maastricht Postbus 616 6200 MD Maastricht THE NETHERLANDS

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств: биологическая гипотеза

Рисунок 1. Увеличение концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с большой депрессией (эндогенной депрессией) и здоровых добровольцев на фоне приема пробенецида. Высота столбцов гистограммы пропорциональна количеству лиц, у которых концентрация 5-ГИУК в СМЖ достигла указанных значений. Распределение этого признака в контрольной группе подчиняется биномиальному закону. В группе больных с депрессией преобладают лица с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ (van Praag, 1988).

форм. В следующем разделе будут представле­ны данные недавно проведенных научных ис­следований, подтверждающих правомочность такого подхода.

Изменения настроения

Прежде всего, мы исследовали возможную связь между низким уровнем 5-ГИУК в СМЖ и подавленным настроением. Оказалось, что настроение, оцениваемое по 5-балльной рей-тинговой шкале опытными специалистами, не коррелирует с уровнем 5-ГИУК в СМЖ. Здесь мы не учитывали самооценку настроения боль­ными - для многих из них было достаточно сложно разделить такие понятия, как настрое­ние, тревожность, беспокойство, ощущение собственной бесполезности, чувство вины, аге-дония (потеря способности испытывать удо­вольствие) и утомляемость.

Если серотонинергическая система действи­тельно прямо не участвует в регуляции настро­ения, то неселективный агонист серотонина м-хлорфенилпиперазин (МХПП), связывающий­ся с любым типом серотониновых рецепторов, не будет влиять на изменение настроения. В нашем исследовании под наблюдением находи­лись больные с большим депрессивным эпизо­дом, лица с паническим расстройством и груп­па здоровых добровольцев, которые принима­ли низкие дозы МХПП (0,25 мг, перорально) или плацебо (Kahn et al, 1988a, 1990а). Для этого исследования была выбрана минималь­ная доза МХПП, способная стимулировать се­крецию пролактина, АКТГ и кортизола (серо-тонин усиливает выброс этих гормонов) (Kahn et al, 1990b). Полученные результаты свиде­тельствуют, что ни в одной из трех групп на­строение на фоне приема МХПП ц& изменя­лось. Следовательно, нам не удалось доказать, что нарушение активности серотонинергиче-ской системы у больных с депрессией может приводить к изменениям настроения.

Тревожность

Результаты ряда исследований позволили нам предположить, что состояние тревожности, ха­рактерное для некоторых больных с депресси­ей, может быть связано с нарушениями метабо­лизма серотонина. Так, показано, что предшест­венник (Kahn, Westenberg, 1985) и селектив­ный ингибитор обратного захвата серотонина (Evans et al, 1986; Den Boer et al, 1987; Den Boer, Westenberg, 1988; Sheehan et al, 1988, Schneier et al, 1990) - 5-гидрокситриптофан -эффективен при лечении больных с паническим расстройством. Кроме того, соединения, являю­щиеся частичными агонистами 5-П\д-рецепто-ров (буспирон), обладают анксиолитическими свойствами (Rodgers and Cooper, 1991).

Наконец, у больных с разными формами де­прессивных расстройств выявлена статистиче­ски достоверная отрицательная корреляция между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и уров­нем тревоги (van Praag, 1988). Если состояние тревожности у больных с депрессией действи­тельно обусловлено нарушением серотонинер-гической передачи, то на уровень тревоги мо­гут влиять агонисты серотонина, связывающи­еся с любыми типами постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. Невозможно заранее предска­зать, какой эффект оказывают агонисты серо-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Рисунок 2. Изменение уровня тревоги у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. На фоне приема МХПП уровень тревоги достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et al, 1988a).

Рисунок 3. Изменение концентрации кортизола у здоровых добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. Па фоне приема МХПП концентрация кортизола в крови достоверно повышается только у больных с паническим расстройством (Kahn et al, 1988b).

тонина на уровень тревоги у больных с депрес­сией. Низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ может быть как следствием низкой активно­сти серотонинергической системы, так и, на­против, отражать компенсаторное ингибирова-ние синтеза серотонина на фоне чрезмерного усиления серотонинергической передачи.

Для этого исследования мы отбирали больных с паническим расстройством, не имеющих сим­птомов депрессии. С определенными допуще­ниями можно считать, что у таких больных было диагностировано "изолированное" тре­вожное расстройство. Группы сравнения соста­вили больные с депрессией и здоровые добро­вольцы. Все находившиеся под наблюдением лица получали низкие дозы МХПП (0,25 мг/кг массы тела, перорально) или плацебо. На фоне приема указанной дозы препарата у больных с паническим расстройством наблюдалось повы­шение уровня тревоги, а в некоторых случаях - панические приступы. В контрольных груп­пах статистически значимых изменений отме­чено не было (Kahn et al, 1988b) (Рисунок 2). При увеличении пероральной дозы до 0,50 мг/кг или внутривенном введении МХПП оказывал выраженный анксиогенный эффект, отмечавшийся во всех группах больных, вклю­чая здоровых добровольцев (Charney et al, 1987; Kahn et al, 1990b).

Два факта подтверждают наше предположение о том, что проявления тревожности на фоне приема МХПП могут быть опосредованы серо­тонинергической системой. Во-первых, после приема МХПП у больных с паническим рас­стройством наблюдалось достоверно более вы­сокое увеличение концентрация АКТГ и кор­тизола в плазме крови, чем у больных из дру-

гук групп (Рисунок 3). Между тем, известно, что выброс этих гормонов, по крайней мере ча­стично, регулируется серотонинергической си- ^ л стемой (Kahn et al, 1988b). При этом увеличе­ние секреции АКТГ и кортизола не следует рассматривать как вторичное проявление тре­вожности, т.к. концентрация гормонов в кро­ви не коррелирует с уровнем тревоги. Во-вто­рых, показано, что у больных, принимающих МХПП, антагонисты серотонина ингибируют как проявление тревожности, так и увеличе­ние концентрации кортизола в крови (Mueller et al, 1988; Kahn et al, 1990).

Учитывая эти данные, мы предположили су­ществование тесной связи между изменением активности серотонинергической системы и уровнем тревоги у больных с депрессией. При этом такая связь характерна не только для де­прессивных состояний, но и для некоторых "изолированных" тревожных расстройств.

Агрессия

Агрессия - второй компонент депрессивного синдрома, тесно связанный с нарушениями ме­таболизма серотонина. Предпосылки для изу­чения возможной связи серотонинергической системы с агрессивностью были следующие. Во-первых, для больного с аффективным рас­стройством характерны проявления агрессии (раздражительность, вспышки гнева, стремле­ние спорить), которая может быть направлена им на окружающих или на самого себя. В экс­периментальных исследованиях на животных показано, что некоторые формы агрессивного поведения могут быть связаны с нарушениями функционирования серотонинергической сис­темы (Valzelli, 1981).

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

В 1976 г. Asberg с коллегами опубликовали ре­зультаты исследования, которые полностью подтвердили наши данные о том, что у боль­ных с разными аффективными расстройствами распределение концентрации 5-ГИУК в СМЖ подчиняется биномиальному закону (Рисунок 4). Кроме того, оказалось, что больные с низ­кой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ в прошлом достоверно чаще предпринимали попытки са­моубийства, чем лица с нормальным уровнем 5-ГИУК. Причем эти различия оказались наи­более выражены в группе больных, которые избирали достаточно жестокий способ само­убийства, а не просто передозировку лекарст­венных средств или вскрытие поверхностных вен запястья. Более того, низкая концентра­ция 5-ГИУК в СМЖ в момент поступления по­зволяла предсказать риск повторных суици­дальных попыток в течение следующего года (Asberg et al, 1986; Roy et al, 1989).

Определенная связь между низкой концентра­цией 5-ГИУК в СМЖ и суицидальными попыт­ками была выявлена не только у больных с де-

Риеунок 4. Стандартизованная концентрация 5-ГИУК в СМЖ больных, пытавшихся совершить самоубийство (вверху), и здоровых добровольцев (внизу). •: Явная попытка самоубийства (использовался способ, отличный от передозировки препаратов или вскрытия поверхностных вен запястья); О: лица, покончившие с собой (кроме одного случая), в течение 1 года после проведения люмбальной пункции (Asberg et al, 1986).

прессией, но и у лиц, страдающих шизофрени­ей (van Praag, 1983a; Ninan et al, 1984) или психопатиями (Traskman et al, 1981). Результаты большинства, хотя и не всех, иссле­дований полностью подтверждают эти данные. Ранее мы подробно обсуждали возможные при­чины такого противоречия (van Praag, 1991). Известно, что внутренняя и внешняя агрессив­ность тесно взаимосвязаны (Apter et al, 1990). В связи с этим проведен ряд исследований по

оценке концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с психопатиями, и все полученные результаты свидетельствуют о наличии отрицательной корреляции между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и внешней, направленной против окру­жающих агрессией (Соссаго, 1989). По-види­мому, снижение концентрации 5-ГИУК вслед­ствие замедления метаболизма серотонина в структурах ЦНС должно сочетаться с гипер­чувствительностью постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. При этом увеличение числа или сродства постсинаптических 5-ГТ-рецепторов можно рассматривать как первичный меха­низм, приводящий к снижению образования серотонина. С другой стороны, нельзя исклю­чить, что гиперчувствительность 5-ГТ-рецепто­ров является компенсаторной реакцией при первичном дефиците серотонина. Так, показа­но, что у лиц, совершивших самоубийство, в коре головного мозга снижено количество 5-ГТз и 5-ГТ^-рецепторов (Mann et al, 1989;

Arango et al, 1990; Stockmeyer, Meltzer, 1989). Кроме того, уменьшение числа рецепторов се­ротонина в тромбоцитах характерно для боль­ных с депрессией, особенно при наличии у них суицидальных намерений (Arora, Meltzer, 1989; Pandy et al, 1990).

По-видимому, нарушение метаболизма серото­нина в ЦНС и снижение концентрации 5-ГИ­УК в СМЖ тесно связаны с проявлениями аг­рессивности. Эта связь не зависит от направ­ленности агрессии или нозологической формы психического расстройства, проявлением кото­рого является эта агрессия.

Заключение

Нарушение обмена серотонина (уменьшение концентрации 5-ГИУК в СМЖ), в целом, не­специфично для какого-то определенного син­дрома или нозологической формы депрессии. Скорее оно связано с такими психическими компонентами депрессии, как повышенная тревожность и агрессивность. Возможно, что нарушения в серотонинергической передаче играют главную роль в развитии определенной формы депрессии. При такой депрессии, назы­ваемой "депрессией, связанной с серотони­ном", основными психопатологическими нару­шениями будут повышенная тревожность и аг­рессивность, а подавленное настроение - вто­ричным проявлением.

Основываясь на этой гипотезе, можно предполо­жить, что препараты с анксиолитическим дей­ствием и/или лекарственные средства, ослабля-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ющие агрессивность, будут также обладать свойствами антидепрессантов (по крайней мере, при "депрессии, связанной с серотонином").

Изучение "взвешенного вклада" каждого из психопатологических компонентов в общий депрессивный синдром позволит нам лучше понять природу депрессии и, несомненно, об­легчит поиск новых антидепрессантов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, Sevy S, Korn M, Brown SL. Interrelationships among anxiety, agression, impulsivity, and mood: a serotonergically linked cluster. Psychiatry Res. 1990; 32: 191-199.

2. Arango V, Emsberger P, Marzuk PM, et al. Autoradiographic demonstration of increased serotonin 5-НТд and beta-adrenergic recep­tor binding sites in the brain of suicide victims. Arch Gen Psychiatry. 1990; 47: 1038-1047.

3. Arora RC, Meltzer HY. Increased serotonin (5-НТд) receptor binding as measured by H-lysergic acid diethylamide ('H-LSD) in the blood platelets of depressed patients. Life Sci. 1989; 44: 735-734.

4. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid; a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:

1193-1197.

5. Asberg M, NordstromP, Traskamn-Bendz L. Biological factors in

suicide. In: Roy A, ed. Suicide. Baltimore; Williams and Wilkins;

1986.

6. Asberg M, Schalling D, Traskamn-Bendz L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In:

Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press; 1987.

7. Brown SL, van Praag HM. The Role of Serotonin in Psychiatric Disorders. New York: Brunner Mazel; 1991.

8. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR. Serotonin function in anxiety. II. Effects of the serotonin agonist MCPP in panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacol. 1987; 92: 14-24.

9. Coccaro EF. Central serotonin and impulsive aggression. Br J Psychiatry. 1989; 155 (8); 52-62.

10. Coccaro EF, Astill JL, Herbert JL, Schut AG. Fluoxetine treatment of impulsive aggression in DSM-III-R personality disorder patients. J Clln Psychopharmacol. 1990; 10: 373-375.

11. Cornelius JR, Solott PH, Perel JM, Ulrich RF. A preliminary trial of fluoxetine in refractory borderline patients. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11: 116-120.

12. Den Boer JA, Westenberg HG, Kamerbeek WD, Verhoeven WM, Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double-blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol. 1987; 2: 21-32.

13. Den Boer JA, Westenberg HG. Effect of a serotonin and nora-drenaline uptake inhibitor in panic disorder; a double-blind compara­tive study with fluvoxamine and maprotiline. Int Clin Psychopharmacol. 1988; 3: 59-74.

14. Evans L, Kenardy J, Schneider P, Hoey H. Effect of a selective serotonin uptake inhibitor in agoraphobia with panic attacks. A dou­ble-blind comparison of zimeldine, imipramine and placebo. Acta Psychiatr Scand. 1986; 73: 49-53.

15. Fava GA, Grandi S, Canestrari R, Molnar G. Prodromal symptoms

in primary major depressive disorder. J Affect Disord. 1990; 19; 149-

152.

16. Gonzalez-Heydrich J, Peroutka SJ. Serotonin receptor and reup-

take sites: pharmacological significance. J Clin Psychiatry. 1990; 61

(4); 5-12.

17. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness. New York:

Oxford University Press; 1990.

18. Kahn RS, Westenberg HJM. 5-Hydroxytryptophan in the treat­ment of anxiety disorders. J Affect Disord. 1985; 8: 197-200.

19. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Behavioral indi­cations for serotonin receptor hypertensitivity in panic disorder. Psychiatry Res. 1988a; 25: 101-104.

20. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Neuroendocine evi­dence for 5-HT receptor hypersensitivity in patients with panic disor­der. Psychopharmacol. 1988b; 96: 360-364.

21. Kahn RS, Kalus 0, Wetzler S, Cahn W, Asnis GM, van Praag HM. Effects of serotonin antagonists on m-chlorophenylpiperazine mediated responses in normal subjects. Psychiatry Res. 1990; 33: 189-198.

22. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Papolos D, van Praag HM. Serotonin receptor sensitivity in major depression. Biol Psychiatry. 1990a; 28: 358-362.

23. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Suckow RF, van Praag HM (1990b). The effects of m-chlorophenylpiperazine in normal subjects: a dose response study. Psychopharmacol. 1990b; 100: 339-344.

24. Kalus 0, Wetzler S, Kahn RS, Asnis GM, van Praag HM. A dose-response-study of intravenous m-chlorophenylpiperazine in normal sub­jects. Psychopharmacol. 1992; 106: 388-390.

25. Katz MM, Koslow SH, Maas JW, et al. Identifying the specific clin­ical actions of amitriptyline: interrelationships of behaviour, affect and plasma levels in depression. Psychol Med. 1991; 21: 599-611.

26. Mann JJ, Arango V, Marzuk PM, Theccanat S, Reis DJ. Evidence for the 5-HT hypothesis of suicide. A review of post-mortem studies. Br J Psychiatry. 1989; 155: 7-14.

27. Markowitz PI. Effect of fluoxetine on self-injurious behavior in the developmentally disabled: a preliminary study. J Clin Psychopharmacol. 1992; 12: 27-31.

28. Morand С, Young JN, Ervin FR. Clinical response of aggressive schizophrenics to oral tryptophan. Biol Psychiatry. 1983; 18: 576-578.

29. Mueller EA, Murphy DL, Sunderland T. Further studies of the putative serotonin agonist m-chlorophenylpiperazine. Evidence for a serotonin receptor mediated mechanism of action in humans. Psychopharmacol. 1988; 89: 388-391.

30. Ninan PT, van Kammen DP, Scheinin M, Linnoila M, Bunney WE, Goodwin FK. CSF 5-hydroxyindoleacetic acid levels in suicidal schizo­phrenic patients. Am J Psychiatry. 1984; 141: 566-569.

31. Nystrom С, Hallstrom T. Double-blind comparison between a sero­tonin and a noradrenaline reuptake blocker in the treatment of depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand. 1985; 72: 6-15.

32. Olivier В, Mos J, Hartog J, Rasmussen D. Serenics. Drug News Perspect. 1990; 3: 261-271.

33. Pandy GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry. 1990; 28: 215-222.

34. Robinson DS, Alms DR, Shrotriya RC, Messina M, Wickramarapne P. Serotonergic anxiolytics and treatment of depression. Psychopathology. 1989; 22 (2): 27-36.

35. Rodgers RJ, Cooper JY. 6-HT^ Agonists, 5-HT, Antagonists and Benzodiazepines. London: Wiley; 1991.

36. Roy A, DeJong J, Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites and suicidal behavior in depressed patients. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 609-612.

37. Schneier FR, Uebowitz MR, Davies SO, et al. Fluoxetine in panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 1990; 10: 119-121.

38. Sheehan DV, Zak JP, Miller Jr JA, Fanous BS. Panic disorder: The potential role of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1988; 49: 30-36.

39. Stockmeyer CA, Meltzer HY. Beta adrenergic receptor binding in frontal cortex of suicide victims. Biol Psychiatry. 1989; 29: 183-191.

40. Traskman L, Asberg M, Bertilsson L, Sjostrand L. Monoamine metabolites in CSF and suicidal behavior. Arch Gen Psychiatry. 1981;

38: 633-636. ,^41. Valzelli L. Psychobiology of Aggression and Violence. New York;

^/t Raven Press. 1981.

42. van Praag HM. Significance of biochemical parameters in the diag­nosis, treatment and prevention of depressive disorders. Biol Psychiatry. 1977; 12: 101-131. fc "^

43. van Praag HM. CSF 5-HIAA and suicide in non-depressed schizo­phrenics. 1983a; 2: 977-978.

44. van Praag HM. In search of the mode of action of antidepressants:

5-HT/tyrosine mixtures in depressions. Neurtpharmacology. 1983b; 22:

433-440.

45. van Praag HM. Serotonergic mechanisms and suicidal behavior. Psychiatr Psychobiol. 1988; 3: 335-346.

46. van Praag HM. Serotonergic disfunction and aggression control. Psychol Med. 1991; 21: 15-19.

47. van Praag HM. Make Believes in Psychiatry or the Perils of Progress. New York: Brunner Mazel; 1992.

48. van Praag HM, Korf J. Endogenous depressions with and without disturbances in the 5-hydroxytryptamine metabolism: a biochemical classification? Psychopharmacology. 197.1; 19: 148-152.

49. van Praag HM, de Haan S. Central serotonin metabolism and fre­quency of depression. Psychiatry Res. 1979; 1: 219-224.

50. van Praag HM, de Haan S. Depression vulnerability and 5-hydrox-ytryptophan prophylaxis. Psychiatry Res. 1980; 3: 75-83.

51. van Praag HM, Lemus C. Monoamine precursors in the treatment of psychiatric disorders. In: Wurtman RJ, Wurtman JJ, eds. Nutrition and the Brain. New York: Raven Press. 1986; 7: 89-138.

52. van Praag HM, Uleman AM, Spitz JC. The vital syndrome inter­view. A structured standard interview for the recognition and regis­tration of the vital depression symptom complex. Psychiatr Neural Neurochir. 1965; 68: 329-346.

53. van Praag HM, Korf J, Puite J. 5-Hydroxyindoleacetic acid levels in the cerebrospinal fluid of depressive patients treated with probenecid. Nature. 1970; 225: 1259-1260.

54. van Praag HM, Korf J, Lakke JPWF, Schut T. Dopamine metabo­lism in depression, psychoses and Parkinson's disease: the problem of the specificity of biological variables in behaviour disorders. Psychol Med. 1975; 5: 138-146.

55. van Praag HM, Kahn RS, Asnis, et al. Denosologization of biolog­ical psychiatry or the specificity of 5-HT disturbances in psychiatric disorders. J Affect Disord. 1987; 13: 1-8.

56. van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS, et al. Monoamines and abnor­mal behavior. A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry. 1990;

157: 723-734.

57. Volavka J, Crowner M, Brizer D, Convit A, van Praag HM, Suckow RF. Tryptophan treatment of aggressive psychiatric inpatients. Biol Psychiatry. 1990; 28: 728-732.

58. Wickham EA, Reed JV. Lithium for the control of aggressive and self-multilating behavior. Int Clin Psychopharmacol. 1987; 2: 181-190.

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — H. M. van Praag

Dan J. Stein, MB, (Ie ft) Eric Hollander, MD,

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств

Donald F. Klein, MD, Department of Psychiatry College of Physicians and Surgeons, Columbia University, and the New York State Psychiatric Institute, 722 West 168 Street, NewYork, NY10032,

этой статье будут представлены совре­менные данные о наиболее характерных биологических маркерах эффективных и тревожных расстройств. Аффективные и тре­вожные расстройства - это две большие группы психических заболеваний, каждая из которых включает несколько самостоятельных нозоло­гических единиц. Мы ограничимся обсуждени­ем большой депрессии (в МКБ-10 - тяжелый депрессивный эпизод), панического расстрой­ства, социофобии и невроза навязчивых состо­яний (в МКБ-10 и DSM-IV - обсессивно-ком-пульсивного расстройства). Использующиеся в настоящее время методы физикальных и лабо­раторных исследований позволяют выявить, какие биологические изменения характерны для этих психических расстройств (биологиче­ские маркеры). Важную роль при этом играет оценка физиологических параметров активно­сти вегетативной нервной системы, исследова­ния активности нейроэндокринных систем в динамике, измерения концентрации и актив­ности различных медиаторов центральной и периферической нервной системы, поведенче­ские и нейроэндокринные реакции при прове­дении фармакологических проб, методы ком­пьютерной томографии головного мозга, гене­тические исследования и пр. В этой статье ос­новное внимание мы уделим результатам пос­ледних нейробиологических исследований аф­фективных и тревожных расстройств.

Большая депрессия

В. Кеннон (W. В. Cannon, 1871-1945, амер. фи­зиолог) впервые показал, что гормоны коры надпочечников участвуют в развитии приспо-собительных реакций организма на стресс. Вскоре после этого начались интенсивные ис­следования особенностей функционирования

В

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой си­стемы (ГГНС) у больных с психическими рас­стройствами. Показано, что в отличие от здо­ровых лиц, в моче и плазме крови больных с депрессией повышено содержание 17-оксикор-тикостероидов. Кроме того, измерения уровня кортизола в крови больных во врАжя и после депрессивного эпизода свидетельствуют о свя­зи этого расстройства с нарушениями синтеза глюкокортикоидных гормонов.¹ Впоследствии для оценки активности ГГНС у больных с де­прессией стали использовать дексаметазоно-вый тест (ДТ).

Однако этот метод имеет определенные недос­татки и ограничения. Так, патологический ДТ может наблюдаться не только при психиче­ских расстройствах, но и при различных сома­тических и неврологических заболеваниях. Тем не менее, патологический ДТ остается в настоящее время одним из наиболее хорошо изученных биологических маркеров депрес­сии.

При большой депрессии чувствительность ДТ ниже (около 45%), чем при психотической форме депрессии (65%). Этот метод позволяет с высокой вероятностью отличить больных с депрессией от здоровых лиц (90%), но его спе­цифичность при дифференциальной диагно­стике большой депрессии с другими психиче­скими расстройствами не превышает 75%. Кроме того, ДТ оказывается мало информати­вен для прогноза эффективности проводимого лечения.²

Проведен ряд исследований по оценке актив­ности других нейроэндокринных систем у больных с депрессией. Так, содержание тирок­сина и трийодтиронина в сыворотке крови больных с депрессией находится в пределах нормы, но у них нередко наблюдают увеличе-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств - D. J. Stein et al.

ние концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и появление антитиреоидных антител. Примерно у 25% больных с большой депресси­ей снижена секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина. Однако патологический тиро-либериновый тест также нельзя считать специ­фичным для депрессии.³

Ранее было показано, что прием резерпина, который уменьшает содержание норадренали-на в ЦНС и периферических нервных оконча­ниях, может вызвать депрессивный приступ. С другой стороны, при лечении больных с де­прессией эффективны ингибиторы моноамино-ксидазы (МАО), препятствующие разрушению моноаминов и тем самым увеличивающие их содержание в ЦНС. Как следствие, была вы­двинута гипотеза, объясняющая развитие де­прессии низкой концентрацией одного или не­скольких моноаминов - норадреналина или се-ротонина в синаптической щели.

Известно, что у больных с депрессией снижено содержание в моче метаболита норадреналина -З-метокси-4-гидроксифенилглицерина (МГФГ), при этом на фоне Проводимого лечения его кон­центрация увеличивается до нормальных зна­чений. Более того, по данным одного исследо­вания, низкий уровень МГФГ позволяет зара­нее предсказать эффективность лечения трици-клическими антидепрессантами, способными тормозить обратный захват норадреналина.⁴ Результаты других исследований указывают, что у больных с депрессией снижена секреция соматотропного гормона (СТГ) в ответ на введе­ние о^-адреностимулятора клонидина. Так как у больных с депрессией сохранен нормальный? ответ на агонисты дофамина (например, на апо- * морфин, который усиливает секрецию СТГ), можно предположить, что для этого психиче­ского расстройства характерно снижение чув­ствительности (Хз-адренорецепторов.⁵

У некоторых категорий больных с депрессией снижено содержание метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости. Например, сниже­ние уровня 5-ГИУК в СМЖ выявлено у боль­ных, пытавшихся покончить с собой.⁶

Результаты, полученные при исследованиях обратного захвата серотонина или при оценке связывания ^-имипрамина тромбоцитами (ха­рактеристика мест обратного захвата), также свидетельствуют о нарушениях серотонинерги-ческой передачи у больных с депрессией.¹ При исследованиях роли серотонинергической сис­темы в развитии депрессии нередко использу­ют различные нагрузочные пробы. Так, у боль­ных с депрессией снижена секреция СТГ и пролактина в ответ на введение соответственно 5-гидрокситриптофана (предшественника серо­тонина) и фенфлурамина (стимулятора выбро­са и ингибитора обратного захвата серотони­на).⁷

В то же время, результаты большинства иссле­дований указывают на то, что развитие депрес­сии нельзя объяснить только низким содержа­нием серотонина или норадреналина. В даль­нейшем мы представим данные о том, что на­рушения серотонинергической или норадре-нергической передачи характерны не только для большой депрессии, но и для ряда других психических расстройств. Несомненно, что у

больных с депрессией нарушена функциональ­ная активность ряда медиаторных систем. Од­нако нельзя исключить, что наибольшее зна­чение при депрессии имеет не само увеличение или снижение активности этих систем, а не­способность координировать и регулировать их работу.⁸'⁹ Необходимы дополнительные иссле­дования, которые позволят выяснить причины нарушения функциональной активности моно-аминергических систем, а также определить, какие из этих нарушений специфичны для большой депрессии.

Существуют и другие, не биохимические мар­керы депрессии. Так, одним из первых описан­ных симптомов депрессии были нарушения сна. При ЭЭГ исследовании во сне у больных с депрессией можно выявить нарушение продол­жительности отдельных фаз сна: укорочение фазы медленного сна, повышение удельного веса быстрого сна, короткий латентный пери­од быстрого сна. С другой стороны, эти нару­шения могут быть следствием перевозбужде­ния и нередко наблюдаются при других психи­ческих расстройствах.¹

Нельзя ли объединить все эти разнородные биологические маркеры депрессии? Проведено много исследований, в которых авторы пыта­лись выяснить, как различные маркеры связа­ны между собой. Например, Gold с коллегами предположили, что у больных с депрессией си­стема кортикотропин-релизинг-фактора (кор-тиколиберина) и норадренергическая система голубоватого места продолговатого мозга уси­ливают активность друг друга. Эти системы играют решающую роль в развитии приспосо-бительных реакций организма на стресс, при­чем некоторые из этих реакций напоминают хронические симптомы большой депрессии. Более того, результаты ряда исследований по­казали вовлеченность этих структур в разви­тие данного психического расстройства. С дру­гой стороны, остается неясным, специфичны ли нарушения в этих системах и структурах для депрессии.

Schatzberg с коллегами предложили другую гипотезу развития депрессии, объединяющую нейроэндокринные и медиаторные системы.¹¹ По их мнению, психотические проявления у больных с депрессией обусловлены увеличени­ем содержания дофамина в структурах голов­ного мозга под действием глюкокортикоидных гормонов. Подтверждением этого могут слу­жить данные, полученные при исследованиях роли глюкокортикоидов в развитии депрессии и их влиянии на активность дофаминергиче-ских систем.

Будущие исследования должны выяснить, на­сколько специфичны эти механизмы действия именно для психотической формы депрессии.

Паническое расстройство

Многие из перечисленных выше исследований проводились также у больных с паническими расстройствами, причем их результаты неред­ко совпадали с данными, полученными у боль­ных с депрессией. Так, для некоторых боль­ных с паническим расстройством характерен патологический ДТ, у них наблюдаются нару­шения метаболизма тиреоидных гормонов, снижена секреция СТГ в ответ на введение

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stem et al.

клонидина, нарушен обратный захват серото-нина тромбоцитами.¹² Такое сходство может быть следствием неспецифических стрессовых реакций, характерных для этих двух психиче­ских расстройств. Действительно, оценка фи­зиологических параметров (частоты сер