Ведение детей с бронхолегочной дисплазией на этапе формирования болезни
В отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных
Клиническая картина
Анамнез. В анамнезе у большинства больных с классической формой БЛД имеются указания на проведение ИВЛ с «жесткими режимами».
Начало развития БЛД можно предположить обычно к 10-14 дню жизни, когда у ребенка, находящегося на ИВЛ по поводу РДС, отсутствует положительная динамика, развивается стойкая дыхательная недостаточность у части пациентов после первичного улучшения состояния.
У некоторых пациентов регистрируется атипичное течение заболевания, более легкое, чем у детей с классической БЛД. Эта группа состоит из младенцев, родившихся более зрелыми и с большей массой тела по сравнению с детьми с классической формой БЛД. Такие дети либо вообще не имеют поражения легких, либо имеют минимальное их повреждение, и после разрешения РДС в течение нескольких суток обходятся без дополнительного кислорода, но позднее они становятся кислородозависимыми [1].
ИВЛ – не обязательное условие для развития заболевания. Его новая форма может развиться у детей, которым проводилась респираторная терапия с помощью NCPAP.
Объективное исследование. Кожные покровы бледные, с цианотичным оттенком. После системного введения глюкокортикостероидов возможно развитие кушингоидного синдрома.
Грудная клетка вздута, характерны тахипноэ до 80-100 в минуту, одышка с втяжениями уступчивых мест грудной клетки, симптом «качелей» (западение грудины при вдохе в сочетании с усиленным участием в акте дыхания мышц брюшного пресса), затрудненный удлиненный выдох. Кормление является большой нагрузкой для этих детей и часто сопровождается эпизодами снижения оксигенации, срыгиваниями и усилением симптомов дыхательной недостаточности.
Перкуторный звук – чаще коробочный, реже выявляется притупление перкуторного звука. Перкуссия грудной клетки не проводится детям с ОНМТ и ЭНМТ в связи с риском интракраниальных кровоизлияний.
Для аускультативной картины БЛД чрезвычайно типичны ослабление дыхания и крепитация, отражающие развитие интерстициального отека, и появление сухих свистящих, влажных мелкопузырчатых хрипов при отсутствии сердечной недостаточности. К проявлениям БОС у недоношенных детей с БЛД относятся также эпизоды падения сатурации кислорода, клинически сопровождающиеся свистящими хрипами, ослабленным дыханием, затруднением вдоха и выдоха, ригидностью грудной клетки, падением растяжимости и увеличением резистентности дыхательных путей. У части пациентов с БЛД возможен стридор.
При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности присоединяются кардиомегалия, тахикардия, ритм галопа, гепатоспленомегалия, периферические отеки. Легочное сердце должно быть заподозрено, когда имеет место кардиомегалия, выслушиваются шум трикуспидальной регургитации, акцент II тона на легочной артерии.
Клиническая картина новой формы БЛД характеризуется длительной кислородозависимостью и, в то же время, сравнительно редким возникновением БОС.
Диагностическая программа
Рентгенография органов грудной клетки. Диагноз БЛД – клинико-рентгенографический. Различные рентгенографические шкалы БЛД было предложено использовать для предсказания течения болезни и ответа на терапию.
Оригинальная шкала W. Northway (1967)основана на сопоставлении рентгенологических находок с морфологическими изменениями легочной ткани [2, 3], подтвеждающимися современными исследованиями (табл. 4). Типичные для классической БЛД рентгенологические изменения, включающие чередование вздутий (булл) с лентообразными уплотнениями, придающими легочному рисунку сетчатый характер, появляются только на третьей недели жизни. При современном течении БЛД продолжительность данных стадий удлиняется. В то же время возможно развитие БЛД с минимальными рентгенографическими изменениями, несопоставимыми с выше описанными. Так, у ряда пациентов отмечается лишь неоднородность легочного рисунка с участками, характерными для фиброза (длительное сохранение субсегментарных ателектазов) на фоне вздутия. Ателектазы (долевые, сегментарные, субсегментарные) у детей с БЛД имеют мигрирующий характер, преимущественно локализуясь в верхних долях, чаще справа. У части пациентов ателектазы персистируют длительное время после неонатального периода.
Шкала тяжести БЛД D. K. Edwards (1979) положена в основу оценки тяжести БЛД новой отечественной Классификации БЛД (табл. 1). Данная шкала оценивает основные рентгенографические признаки заболевания по 10-балльной шкале, причем максимальная оценка (10 баллов) ассоциируется с тяжелой БЛД (табл. 10). Выявление гиперинфляции или интерстициального отека на рентгенограммах, оцененных с помощью данной шкалы, коррелирует с развитием бронхиальной обструкции в дальнейшем.
Таблица 10.
Рентгенографическая оценка тяжести БЛД [4]
| Признаки | Баллы | ||
| Признаки гиперинфляции | Отсутствуют (счет по передним и задним отрезкам ребер – 14 и менее) | Имеются (счет по передним и задним отрезкам ребер – от 14,5 до 16) | Выражены (счет по передним и задним отрезкам ребер –16,5 и более, диафрагма в боковой проекции плоская или вогнутая) |
| Повышение прозрачности легочной ткани | Не определяется | Локальные участки | Распространенное повышение прозрачности, буллы |
| Фиброз/ Интерстициальные изменения | Не определяются | Несколько линейных затемнений, подчеркнутость интерстиция | Много патологических линий, плотные фиброзные тяжи |
| Сердечно-сосудистые изменения | Нет | Может быть кардиомегалия | Выраженная кардиомегалия или гипертрофия правого желудочка или расширение ствола легочной артерии |
| Субъективно | Легкая | Средняя | Тяжелая |
Новая простая шкала A. Greenough (1999) позволяет дифференцировать детей, зависимых и независимых от кислорода в 36 недель ПКВ [5], предсказать рецидивирование респираторных симптомов в 6 месяцев скоррегированного возраста (табл. 11).
Таблица 11.
Простая рентгенологическая шкала оценки БЛД [5]
| Признаки | |||||
| Вздутие* | <14 | 14-16 | >16 | ||
| Фиброз/интерстициальные изменения** | нет | 1 зона | 2 зоны | 3 зоны | 4 зоны |
| Кистозные элементы*** | нет | маленькие | Множественные/ большие |
* Число задних отрезков ребер выше диафрагмы билатерально; ** Фокальные области линейной или узловой плотности в пределах зоны (1/2 легкого с каждой стороны); *** Прозрачные интрапаренхиматозные поражения с четким контуром.
Использование шкалы, в которой оценивались снижение прозрачности и гиперинфляция/эмфизема, показало, что данные рентгенографические проявления могут быть предикторами ответа детей на терапию дексаметазоном. У 80% пациентов, ответивших на терапию дексаметазоном, имелось снижение прозрачности на рентгенограммах; в то время как младенцы с эмфиземой и со смешанными рентгенографическими изменениями (эмфизема+консолидация легочной ткани) не отвечали на данную терапию [6].
Рентгенографические изменения, по данным I. Hyde (1989), у детей с БЛД часто накладываются на явления ИЭЛ, постепенно сливаясь с одним из двух типов изменений, которые являются прогностически значимыми в 28 дней жизни: I тип - гомогенное затемнение без грубой сетчатости, II тип - грубая сетчатость и линейные уплотнения с мелкими полупрозрачными кистами. Прогностически более благоприятным считается I тип [7].
Рентгенографические изменения у детей с новой БЛД представлены в тяжелых случаях повышенной воздушностью и негомогенностью легочной ткани с мелкими или более крупными уплотнениями, распространяющимися к периферии, и лишь равномерным затенением («затуманенностью») в легких случаях [8].
Рентгенологическое исследование рекомендуется проводить детям с БЛД в ОРИТ новорожденных не реже 1-2 раз в месяц, при ухудшении состояния, подозрении на развитие пневмонии, синдромов «утечки воздуха» чаще.
Проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, позволяющей детализировать изменения в легких. Для оценки рентгенограмм и компьютерных томограмм используется специальная шкала (табл. 12).
Таблица 12.
Рентгенографическая шкала оценки степени тяжести БЛД у детей [9]
| Признаки | Баллы | ||
| 0-1 | |||
| Степень пневматизации лёгочной ткани | Умеренное повышение | Повышение, неравномерность | Резкое повышение, неравномерность, буллы |
| Архитектоника лёгочного рисунка по долям лёгких | Обеднён, не деформирован | Обеднён, умеренно деформирован, интерстиций подчёркнут | Резко обеднён на периферии, деформирован |
| Перибронхиальные изменения лёгочной ткани | Незначительные | Умеренные, просветы бронхов сужены | Выраженные, просветы деформированы, бронхоэктазы |
| Распространённость пневмофиброза | Отсутствует | Невыраженный, единичные спайки | Грубый фиброз с признаками объёмного уменьшения сегментов, множественные транспульмональные тяжи |
| Сердечно – сосудистые изменения: лёгочная гипертензия, кардиомегалии | Отсутствуют | Умеренная лёгочная гипертензия, может быть кардиомегалия | Выраженная кардиомегалия или гипертрофия правого желудочка, лёгочная гипертензия |
| Результат оценки степени тяжести БЛД | Лёгкое 1 – 5 баллов | Средне-тяжёлое 6 – 10 баллов | Тяжёлое 11 – 15 баллов |
Анализ крови. Характеризуется такими специфическими изменениями как анемия, нейтрофилез и эозинофилия. Анемия при БЛД сопровождается дефицитом эритропоэтина, характеризуется как нормохромная нормоцитарная гипорегенераторная с окрашиваемым железом в нормобластах костного мозга, что отличает ее от вторичной анемии при хронических заболеваниях и анемии недоношенных [10]. Детям с БЛД в ОРИТ следует исследовать общий клинический анализ крови 2-3 раза в неделю.
Изменения в биохимическом анализе крови включают гипонатриемию, гипокалиемию, гипохлоремию, ацидоз (возможные осложнения терапии диуретиками), повышение азота мочевины, креатинина (результатом ограничения введения жидкости).
Кислотно-основное состояние исследуется в спокойном состоянии, так как у кислородозависимых младенцев с БЛД возможны эпизоды десатурации и гипоксии при стрессе, энтеральном кормлении, чрезмерном возбуждении, бронхоспазме. Если ребенок с БЛД плакал во время забора крови, результаты невозможно интерпритировать, так как в этом случае у детей с БЛД очень быстро и резко нарастает гипоксемия. Кроме того, если определение рН и PaCO2 возможно и при исследовании капиллярной крови, то определение PaO2 в капиллярной крови всегда дает ложно низкие значения. Идеальным для мониторинга оксигенации является транскутанная пульсоксиметрия.
При подозрении на инфекционный процесс бактериальной этиологии проводится определение СRP, прокальцитониновый тест. Посевы апирата рекомендуется брать еженедельно у детей, находящихся на ИВЛ. Обследования на внутриклеточные патогены (уреаплазма, микоплазма, хламидия, цитомегаловирус) проводятся с учетом инфекционного анамнеза матери и данных клинической картины.
ЭКГ позволяет выявить перегрузку, гипертрофию отделов сердца, высокий зубец Р при легочной гипертензии.
Эхо-КГ проводится с определением давления в легочной артерии и кровотока через ОАП.
Важен контроль системного артериального давления.
Терапия и профилактика
Первичная реанимация. Необходимо помнить, что ручная вентиляция легких при рождении даже после нескольких глубоких вдохов приводит к серьезному повреждению легкого, вызывает развитие нейтрофильной инфильтрации, снижает эффект последующей сурфактантной терапии и предрасполагает к последующей волюмотравме при ИВЛ. Вот почему, так важно строгое соблюдение протокола первичной реанимации глубоконедоношенных детей в родильном зале (предотвращение теплопотерь при помощи пластиковых мешков, поддержка самостоятельного дыхания с помощью CPAP через биназальные канюли, при необходимости – щадящая ИВЛ с использованием минимальных концентраций дополнительного кислорода) [11].
Сурфактант. Препараты экзогенного сурфактанта у новорожденных с РДС обладают «острыми» (улучшение оксигенации, оптимизация механики дыхания), среднесрочными (уменьшение частоты интерстициальной эмфиземы легких, пневмоторакса и продолжительности ИВЛ) и долгосрочными (увеличение выживаемости, уменьшение частоты и тяжести БЛД, развитие новой формы БЛД) эффектами. Терапия сурфактантом тяжелого РДС у детей, родившихся ранее 32 недели беременности, наиболее эффективна, если ее проводить как можно раньше от момента появления признаков заболевания. Профилактическое (до реализации клинических признаков РДС) и раннее терапевтическое (в первые 20 мин после появления признаков РДС) введение сурфактанта показано всем недоношенным детям, родившимся ранее 27 недели беременности; новорожденным, родившимся на 27-29 неделях беременности, матери которых не получили курс антенатальной профилактики РДС глюкокортикоидными препаратами; новорожденным гестационного возраста 27-31 недель, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале в связи с неэффективностью самостоятельного дыхания при проведении CPAP. Для предупреждения однолегочного введения сурфактанта следует уделять дополнительное внимание верификации правильного положения интубационной трубки (выше бифуркации трахеи). После введения сурфактанта следует избегать гипероксии, так как она повышает риск развития ВЖК. С этой целью под контролем пульсоксиметрии должно быть произведено соответствующее снижение FiO2, обеспечивающее поддержание SaO2 на уровне 88-92% [11]. Наиболее часто используемым препаратом экзогенного сурфактанта в неонатологии (86% пациентов) является Порактант альфа (Куросурф). Согласно Европейскому консенсусу по тактике ведения РДС у недоношенных новорождённых детей (пересмотра 2010 года), порактант-альфа в начальной дозе 200 мг/кг более эффективен, чем 100 мг/кг порактанта-альфа или берактанта для лечения среднетяжёлого и тяжёлого РДС [12].
Респираторная поддержка. Ранний назальный CPАР используется в родильном зале у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ) при наличии регулярного спонтанного дыхания (в том числе – стонущего, сопровождающегося втяжением уступчивых мест) и ЧСС > 100 уд/мин. NСРАР в родильном зале проводится при помощи биназальных канюль или назальной маски (РЕЕР +4-5 см Н2О; FiO2 0,21) и вытесняет традиционную тактику, т.е. интубацию и проведение ИВЛ при развитии дыхательных нарушений. До сих пор дискутируется вопрос о необходимости профилактического введения сурфактанта детям с ОНМТ и ЭНМТ при использовании CPАР в родильном зале, поскольку последний сам по себе профилактирует развитие РДС [11]. Раннее и агрессивное использование NCPAP может резко уменьшить потребность в вентиляции под положительным давлением и экзогенном сурфактанте, либо облегчить уход от вентиляции, снизить тяжесть БЛД, а также частоту повторных интубаций.
При проведении респираторной терапии давление в аппарате ИВЛ и концентрацию кислорода в подаваемом воздухе рекомендуется максимально уменьшить, при этом очень важно не допустить развития гипоксемии, поскольку низкое РаО2 способствует спазму сосудов легких и развитию легочной гипертензии. Приемлемые значения рН 7,25-7,40, РаСО2 45-55 мм рт. ст., РаО2 55-70 мм рт. ст. по данным исследования артериальной крови. При условии стабильных показателей рН, РаО2 и витальных функций допустимым является значение РаСО2 в пределах 60-70 мм рт. ст. Температура вдыхаемого газа должна быть в пределах 36,5 – 37,5oС, он должен быть достаточно увлажнен, должны сводится к минимуму колебания температур. Используется минимальное (насколько это возможно) PIP под контролем дыхательного объема (4-6 мл/кг). Вместе с тем, высокий уровень РЕЕР может помочь в поддержании у альвеол постоянного объема. При отсутствии противопоказаний к экстубации следует как можно быстрее переводить детей с ИВЛ на неинвазивную респираторную поддержку.
Кислород.
• В остром периоде РДС рассматривается как повреждающий фактор
• В стадии сформировавшейся БЛД – основной элемент терапии
• Необходимо поддерживать SрO2 в пределах 85-92 % в острой фазе течения дыхательных расстройств,
• SаO2 не менее 90% (90-95%) в стадии формирующейся или сформировавшейся БЛД
В идеале, уровень РаО2 должен поддерживаться в пределах от 55 до 70 мм. рт. ст. у детей с БЛД. Уровень РаО2 должен оцениваться при исследовании артериальной крови. Обычно SaO2 в пределах от 90 до 95% гарантирует уровень РаО2 больше 45 и меньше 100 мм. рт. ст. Положение на животе может увеличить SaO2 и снизить частоту эпизодов гипоксемии. Вместе с тем, гипероксия может ухудшить исход БЛД и увеличить риск ретинопатии недоношенных (РН). У детей с БЛД рекомендуется поддерживать уровень SaO2 92-95%, а для детей с легочной гипертензией – 94-96%.
Уход. Для профилактики отдаленных нейросенсорных, когнитивных и поведенческих нарушений у детей с ЭНМТ на ранних этапах выхаживания важна реализация профилактических мероприятий развивающего ухода в ОРИТ новорожденных [13]. Интеркуррентные вирусные инфекции, в особенности RSV-бронхиолит, представляют большую опасность для детей с БЛД. Рекомендуется защищать детей с БЛД от контактов с медперсоналом, имеющим респираторную инфекцию.
Адекватная нутритивная поддержка. Питание играет важную роль в развитии легких и созревания. Агрессивное парентеральное питание (питание с форсированной дотацией нутриентов) и раннее начало энтерального питания важно для детей с ОНМТ и ЭНМТ. В идеале питание должно начинаться с первого дня жизни, в соответствии с потребностью в жидкости, белках и энергии. Так как энтеральное питание часто задерживается у таких детей из-за незрелости желудочно-кишечного тракта, то парентеральное питание с дотацией белков и липидов должно быть начато как можно скорее после рождения и должно быть продолжено до тех пор, пока ежедневный пероральный объем не достигнет по меньшей мере 130 мл/кг. Для энтерального питания при возможности следует использовать только сцеженное грудное молоко.В грудном молоке содержится инозитол, шести-углеродный спирт, входящий в состав фосфолиподов и мембран клеток в свободном виде. Высокие его концентрации в грудном молоке являются основой для роста клетки, улучшения созревания фосфолипидов сурфактанта. Обогащение молока фортификаторами компенсирует недостаток белков и минералов (кальций и фосфор, цинк, медь). Если объем жидкости необходимо ограничить (риск ОАП, отека легких), то парентеральные жиры, такие как среднецепочечные триглицериды и полимеры глюкозы могут помочь в достижении адекватного роста ребенка. Роль отдельных питательных веществ (витамин Е, селен, глютамин т.д., за исключением витамина А), до сих пор изучается.
В настоящее время рекомендуется у детей с БЛД обеспечивать темпы роста повышенной калорийностью питания и достаточным содержанием в нем белка (140-150 ккал/кг/сут, 24-30 дополнительных ккал на 30 мл смеси, 3-3,5 г/кг белка в сутки). Вместе с тем, по данным метанализа, проведенного неонатальной группой Сochrane (2006), преимуществ повышенного калоража (более 135 ккал/кг/сут) по сравнению со стандартным (98-135 ккал/кг/сут) для профилактики БЛД не выявлено. Рекомендуется вводить до 4 г/кг жиров в/в и до 5-6 г/кг сутки с учетом энтерального кормления при условии, что сывороточные триглицериды в норме.
Системные кортикостероиды. Согласно заключению «Комитета плода и новорожденного» Американской академии педиатрии [14] рутинное использование парентерального дексаметазона для профилактики или лечения БЛД у детей с ОНМТ не рекомендуется, особенно в первые 2 недели жизни. Применение кортикостероидов должно быть исключительно ситуационным, т. е. у детей, требующих максимальной вентиляционной и кислородной поддержки. В этих случаях родители должны быть информированы о возможных последствиях, и выразить согласие на лечение. Современные ограничения использования дексаметазона связаны с установленным риском ранних и поздних осложнений данной терапии. К ранним осложнениям относятся повышение частоты нозокомиальных инфекций, в том числе кандидозов, перфораций и кровотечений желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертензии, гипергликемий, гипертрофической кардиомиопатии; отмечаются также задержка роста и увеличения окружности головы, транзиторная супрессия функции надпочечников. Отдаленные осложнения включают снижение объема серого вещества головного мозга на 35%, повышение частоты детского церебрального паралича и ухудшение психомоторного развития с увеличением количества детей с низким IQ, слепоты. Токсичность наиболее выражена при назначении дексаметазона в первые 96 часов жизни. Таким образом, основная идея современных рекомендаций – начало терапии не ранее 7 дня жизни, использование наименьших доз, минимальным по продолжительности курсом. При развившейся БЛД или убедительных клинико-лабораторных данных о высоком риске БЛД (FiO2 более 50-80%, необходимость высокого PIP, МАР более 7-10, рентгенологические данные, свидетельствующие о стойком отеке легких, гиперинфляции/эмфиземе), особенно у детей с гестационным возрастом менее 30 недель, на 7-30 день жизни при отсутствии инфекционного процесса, в особенности грибковой колонизации, назначают дексаметазон. Стартовая доза 0,05-0,1 мг/кг/сут каждые 12 часов, в течение 48 часов. Через 48 часов дозу уменьшают вдвое. Длительность курса 7 дней. Нет подтверждения того, что такой короткий курс оказывает влияние на надпочечники. В то же время не подтверждается эффективность курса лечения дексаметазоном меньшей продолжительности. Терапия считается эффективной в случае экстубации или снижения концентрации кислорода во вдыхаемой смеси более чем на 20%. Если нет ответа на терапию в течение 72 часов, стероиды отменяются. Возможность повторного курса обсуждается в случае, если у ребенка отмечается рецидив или отсутствие эффекта от первого курса, но не следует назначать стероидную терапию у детей, не находящихся на вентиляции. Эффективна и безопасна также следующая схема назначения дексаметазона: 1-3 день 0,15 мг/кг/сут, 4-6 день 0,1 мг/кг/сут, 7-8 день 0,05 мг/кг/сут, 9-10 день 0,02 мг/кг/сут, при этом курсовая доза дексаметазона составляет 0,89 мг/кг.
Не следует назначать дексаметазон совместно с индометацином. Системные стероиды назначаются под контролем клинического и биохимического анализа крови, артериального давления, уровня глюкозы в крови, характера желудочного содержимого, Эхо-КГ. Назначение системной стероидной терапии не является основанием для рутинного назначения антибиотиков. Вместе с тем, в связи с угрозой сепсиса, если на момент назначения системных стероидов ребенок уже получает антибактериальную терапию, ее следует продолжить. До назначения дексаметазона рекомендуются микробиологические исследования (исходный уровень культур), определение уровня лейкоцитов и CRP.
Противопоказаниями к назначению системных стероидов и основанием для отмены являются текущая активная бактериальная/вирусная/грибковая инфекция с соответствующими маркерами системной воспалительной реакции, любая стадия энтероколита, стойкая гипергликемия (более 8,6 ммоль/л, для детей с массой тела менее 2000 г до 7 ммоль/л), гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта по заключению Эхо-КГ, стойкая артериальная гипертензия [11]. Альтернативными показаниями для назначения системных стероидов у больных БЛД могут быть надпочечниковая недостаточность, тяжелый постинтубационный ларинготрахеит. В последнем случае также могут использоваться ИКС.
Ингаляционные кортикостероиды. Ингаляции будесонида (Пульмикорта) 500 мкг/сут через компрессионный небулайзер (при использовании ультразвуковых ингаляторов суспензия будесонида разрушается), беклометазона по 100-150 мкг 2 раза в сут через спейсер (аэрочамбер) могут проводиться в контур аппарата ИВЛ, через маску и в кислородную палатку. Обычно ИКС назначают на 3 дня - 2 недели, возможно дольше. Возможен переход с системных стероидов на ИКС. При одновременном назначении ингаляций бронхолитиков Пульмикорт применяется отсроченно (через 10 мин после ингаляции вентолина, через 20 мин после ингаляции Беродуала). Редкие побочные эффекты ИКС включают в себя кандидоз слизистых оболочек, афонию. После ингаляции пульмикорта необходима обработка полости рта, кожи под маской небулайзера (физиологическим раствором, умывание).
Диуретики. В качестве показаний для назначения диуретиков у детей с БЛД рассматриваются клинические (ослабление дыхания, крепитация) и рентгенографические признаки интерстициального отека, усиление потребности в дополнительном кислороде, чрезмерная прибавка в массе, сердечная недостаточность. Фуросемид (лазикс) используется в дозе 0,5-1 мг/кг/сут парентерально или 2 мг/кг/сут внутрь в 1-3 введения в сутки. Длительная терапия диуретиками у детей с БЛД показана при рецидивировании явлений итерстициального отека и подтвержденной клинической эффективности, для длительной диуретической терапии (до 2-2,5 месяцев), наиболее подходит сочетание гипотиазида (хлортиазида) по 2 мг/кг/сут и спиронолактона (верошпирона) 2-4 мг/кг/сут внутрь в два приема. С учетом данных о хронофармакологии спиронолактона предпочтительно его назначение во второй половине дня. Осложнениями диуретической терапии являются гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический алкалоз, гиперкальцеурия с развитием нефросклероза. В течение всего периода лечения диуретиками производят мониторинг водно-электролитного состояния, УЗИ почек, коррекцию выявленных нарушений.
Ингаляционные бронхолитики. У детей с БЛД перибронхиальные гладкие мышцы гипертрофированы, что лежит в основе положительного эффекта от введения бронходилятаторов. Ингаляционные бронхолитики включают β2-агонисты, антихолинергетики, или их комбинацию. Отечественное исследование эффективности ингаляционных бронхолитиков у новорожденных с БЛД показало положительный эффект после ингаляционного введения (через интубационную трубку на фоне ИВЛ или через небулайзер) сальбутамола и комплексного препарата беродуал (фенотерол+ипратропия бромид). После ингаляции регистрировали достоверное увеличение РаО2, легочного комплайнса, снижение частоты дыхания и проявлений бронхиальной обструкции, быстрое улучшение бронхиальной проходимости (уже через 15 мин после ингаляции). В целом комплексный препарат беродуал был несколько более эффективен. Кроме того, на фоне его применения наблюдалось снижение симптомов гипервозбудимости со стороны нервной системы, реже развивалась тахикардия [15]. Ингаляционные бронхолитики следует назначать детям с БЛД с клиническими признаками БОС, а беродуал является препаратом выбора ингаляционной терапии БОС у новорожденных. У некоторых детей мускулатура бронхиол играет важную роль в поддержании проходимости бронхиол, поэтому применение бронходилятаторов, включая метилксантины, делает течение заболевания более тяжелым. При использовании β2-агонистов возможен дилатационный эффект на легочные сосуды и увеличение легочного кровотока, что будет усиливать перфузионно-вентиляционные несоответствия и гипоксемию. В связи с этим использование бронходилаторов, особенно длительное, должно подтверждаться клинической эффективностью. В табл. 13 представлены дозы лекарственных препаратов для ингаляционной терапии БЛД у новорожденных.
Таблица 13.
Лекарственные средства ингаляционной терапии у новорожденных
для лечения и профилактики БЛД
| Группа | Препарат | Дозировка |
| b2-агонист | Сальбутамол, раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл | 0,1-0,5 мг/кг каждые 6 часов через небулайзер |
| Сальбутамол, дозированный аэрозольный ингалятор 1 доза – 100 мкг | По 1 ингаляции каждые 6-8 часов в день через спейсер (аэрочамбер) | |
| М-холинолитик | Ипратропия бромид (атровент), раствор для ингаляций 250 мкг/1мл | 75-175 мкг каждые 6-8 часов через небулайзер |
| Ипратропия бромид (атровент), дозированный аэрозольный ингалятор 1 доза – 20 мкг | По 1 дозе каждые 6-8 часов через спейсер (аэрочамбер) | |
| b2-агонист+ М-холинолитик | Беродуал, раствор для ингаляций В 1 мл (20 кап.) – фенотерола гидробромида 500 мкг, ипратропия бромида 250 мкг | 50 мкг фенотерола гидробромида, 25 мкг ипратропия бромида на 1 кг массы тела (1 капля на кг) каждые 6-8 часов через небулайзер |
| Беродуал Н, дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – фенотерола гидробромида 50 мкг, ипратропия бромида 21 мкг | По 1 дозе каждые 6-8 часов через спейсер (аэрочамбер) | |
| Ингаляционный глюкокортико-стероид | Будесонид (Пульмикорт), раствор для ингаляций Небулы по 2 мл, в 1 мл – 500 мкг или 250 мкг | 500 мкг/сут в 1-2 введения через небулайзер |
| Беклометазон, дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – 50 мкг | По 1 дозе каждые 12 часов через спейсер (аэрочамбер) | |
| Флутиказон (Фликсотид) дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – 50 мкг | По 2 дозы каждые 12 часов через спейсер (аэрочамбер) |
Метилксантины. Метилксантины кроме бронхдилатирующего эффекта стимулируют дыхательный центр, обладают мягким диуретическим эффектом, улучшают сократимость скелетной мускулатуры и диафрагмы. Бронходилатирующее действие эуфиллина выражено слабее, чем при применении бронходилататоров, а побочные эффекты развиваются чаще. Эуфиллин содержит комбинацию теофиллина и этилендиамина, лучше растворим в воде и применяется для парентерального введения, теофиллин – для энтерального. Теофиллин назначается в поддерживающей дозе 1-3 мг/кг/сут каждые 8-12 часов, эуфиллин вводится в дозе 1,5 -3 мг/кг/сут, максимально – до 6 мг\кг\сут, с интервалом введения 12 часов. При назначении теофиллина необходимо учитывать, что недоношенность и БЛД являются независимыми факторами снижения клиренса теофиллина. Бронхолитики, как системные, так и ингаляционные, имеют очевидное краткосрочное действие, но не доказан их положительный эффект при длительном применении у детей с БЛД. Показанием к введению бронхолитиков является только наличие клинически значимого БОС, введение бронходилятаторов с целью предотвращения БЛД не показано.
Кофеин, согласно результатам современных исследований, является препаратом выбора при апноэ и БЛД у недоношенных детей. За счет стимуляции дыхательного центра кофеин уменьшает потребность в ИВЛ, и опосредованно - вентилятор-ассоциированное повреждение легких, снижая частоту БЛД и продолжительность кислородозависимости, ускоряя экстубацию [16]. В РФ не зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата, доступной является бензоат-натриевая соль кофеина, которую рекомендуется назначать из расчета 20 мг/кг ― нагрузочная доза и 5 мг/кг ― поддерживающая. Назначать кофеин следует всем новорожденным массой тела <1250 г, находящимся на ИВЛ, как можно раньше, т.е с первых суток жизни. Отменяют кофеин при достижении пациентом ПКВ 33-35 недель и отсутствии апноэ. Возможные побочные действия: тахикардия, тахипноэ, тремор, возбуждение, судороги, рвота.
Антибиотикотерапия. Системные и локальные воспалительные процессы играют важную роль в патогенезе БЛД. В связи с этим максимум усилий у детей из группы риска по БЛД должно быть направлено на предупреждение и лечение перинатальных и неонатальных инфекций. При подозрении на врожденную пневмонию с первых часов жизни назначаются антибиотики широкого спектра действия. В большинстве случаев эффективной является комбинация полусинтетических пенициллинов с амингликозидами 2-го поколения в стандартных дозах. Для терапии инфекции, вызванной Ureaplasma urealyticum, которая ассоциируется с развитием БЛД, используется эритромицин per os или в/в в суточной дозе 15-40 мг/кг, обычно 7-10 дней. Возможны побочные эффекты (гипертрофический пилоростеноз). В РКИ было установлено, что терапия уреаплазменной инфекции не снижала частоту БЛД. Антибиотики следует отменить через 2-3 дня после отсутствия лабораторного подтверждения инфекции.
Гемотрансфузии. При решении вопроса о гемотрансфузии у детей с БЛД ориентируются на значения гематокрита: рекомендуется поддерживать гематокрит свыше 35%, если потребность в дополнительном кислороде свыше 35%.
Перспектива «поздней» терапии сурфактантом. Вторичный дефицит сурфактанта играет роль в развитии БЛД. У большинства младенцев, которые вентилировались в течение недели или более, развивался дефицит сурфактанта и белков сурфактанта В и С, что сопровождалось дыхательной недостаточностью. Поэтому позднее введение сурфактанта может улучшить механику дыхания и уменьшить баротравму, кислородную токсичность и воспалительные изменения, связанные с периодами ухудшения респираторной функции у недоношенных младенцев с развивающейся БЛД. Имеются данные об успешном применении сурфактанта с использованием небулайзера Aeroneb Pro у новорождённых, находящихся на ИВЛ более 7 суток с целью профилактики БЛД [17].
В табл. 14, 15 представлены терапевтические стратегии и алгоритм профилактики и терапии БЛД.
Таблица 14.
Терапия БЛД
| Стратегии | Формирующаяся БЛД (возраст 2-4 недели) | Сформировавшаяся «новая» БЛД (возраст > 4 недель) |
| Вентиляционная | Снижение дыхательной поддержки (как можно раньше перевод на nCPAP) · Пермиссивная гиперкапния PaCO2 (45-55 mm Hg при pH >7.25) · Поддержание SpO2 : 88-93% Если на ИВЛ (IMV): - при возможности триггерная вентиляция (PTV) - Низкая частота циклов аппарата (25-40/мин) - PEEP (4-5 cм H2O) - Ti (0.35-0.45 сек) - Низкий дыхательный объем (3-6 мл/кг) - Ранняя экстубация на nCPAP | Снижение дыхательной поддержки · Пермиссивная гиперкапния PaCO2 (45-55 mm Hg при pH >7.25) · Поддержание SpO2: 89-94% Если на ИВЛ (IMV): - при возможности триггерная вентиляция (PTV) - Низкая частота циклов аппарата (20-40/мин) - PEEP (4-8 см H2O) -удлиненное Ti (0.4-0.7 сек) -увеличенный дыхательный объем (5-8 мл/кг) |
| Фармакологическая | • Ингаляция сурфактанта (после 7 дня жизни) • Метилксантины для облегчения спонтанного дыхания • Стероиды (применять у новорожденных с ЭНМТ на ИВЛ только после 10-14 дня жизни) • Симптоматическая терапия: - Диуретики при явлениях отека легких - Бронходилятаторы при явлениях бронхоспазма | • Стероиды (индивидуально в зависимости от состояния) • Симптоматическая терапия: - Бронходилятаторы при явлениях бронхоспазма - Седативная терапия и мышечные релаксанты при выраженных бронхоспазмах (BPD ‘spells’) |
| Другая | Питание: - Ежедневное увеличение калоража до 120 - 150 ккал/кг/день - грудное молоко с фортификатором (HMF) - Дополнительная дотация жиров в виде MCT с целью увеличения калоража питания - Мультивитаминные добавки с учетом физиологической потребности | То же, что и при формирующейся БЛД |
Таблица 15.
Алгоритм профилактики и терапии БЛД [18]
| Временной период | Действие |
| Антенатальный | Стероиды: бетаметазон 12 мг раз в 24 часа x 2 дозы (в/м) или дексаметазон 6 мг каждые 12 часов x 6 доз (в/м). Показаны беременным с угрозой преждевременных родов о< Наши рекомендации |