Глава 152. иммунитет при паразитарных болезнях

Джон Р. Дэвид (John R. David)

В течение последнего десятилетия постоянно повышался интерес к парази­тарным болезням человека и новым подходам в борьбе с ними. Одной из причин этого был громадный масштаб проблемы. Свыше миллиарда людей в мире по­ражено паразитарными болезнями. Хотя получение точных статистических дан­ных затруднено, по приблизительным оценкам, более 200 млн человек больны малярией, наиболее тяжелым протозойным заболеванием людей, и только в Аф­рике от малярии ежегодно умирает более миллиона детей. Шистосомозами, бо­лезнью, обусловленной гельминтами, распространяемыми моллюсками, поражено от 200 до 300 млн человек. Примерно такое же количество людей поражено филяриями, а одна из них, Onchocerca volvulus, является второй по значимости причиной слепоты в мире. Trypanosoma cruzi, другое простейшее, служит основ­ной причиной болезней сердца среди населения Южной Америки, а анкилостомидозами поражено свыше 800 млн человек.

В связи с процессом модернизации развивающихся стран многие из этих болезней получили большее распространение. Например, стремление к обеспече­нию энергией, необходимой для индустриализации, ведет к строительству плотин, что в свою очередь приводит к глубоким изменениям местных условий окружаю­щей среды; сооружение плотины на одном из озер привело к увеличению берего­вой линии на 4000 миль, и наличие там моллюсков, зараженных шистосомозами, повысило пораженность шистосомозами людей, проживающих вблизи от озера, с нескольких процентов до почти 100%. Усовершенствование способов сельско­хозяйственного производства часто включает в себя расширение орошаемых площадей, необходимых для возделывания риса. Некоторые из этих проектов были связаны с увеличением передачи малярии комарами, размножающимися в оросительных каналах. Другой пример непредвиденного воздействия прогресса можно наблюдать в бассейне Амазонки, где расчистка лесов с целью мелиорации земли для развития промышленности и сельского хозяйства привела к значитель­ному росту контактов людей с москитами — переносчиками лейшманиозов.

Другой причиной повышенного внимания к этим болезням со стороны науч­ных работников и врачей является то, что классические мероприятия по борьбе с ними перестали отвечать современным требованиям. Наиболее ярким примером этого служит малярия. После второй мировой войны появилась надежда, что эта болезнь может быть ликвидирована путем уничтожения переносчиков (опрыски­вание жилых помещений ДДТ) и лечения больных с применением хлорохина. После проведенной в начале 60-х годов в Шри-Ланке широкой программы по лик­видации малярии в этой стране было зарегистрировано только 18 случаев заболе­ваний. Однако 5 лет спустя заболевших было уже более полумиллиона. Неудача в ликвидации малярии была обусловлена по меньшей мере тремя факторами: не осуществлялись должным образом меры по эпидемиологическому надзору; у комаров-переносчиков развилась резистентность к ДДТ; появились резистентные к хлорохину штаммы возбудителя. Кроме того, стоимость этих мероприятий оказалась слишком велика.

Увеличение числа людей, пораженных паразитарными болезнями, нарастаю­щие изменения окружающей среды в развивающемся мире и неудачи при исполь­зовании классических программ по борьбе с инвазиями стимулировали поиск но­вых подходов к ликвидации этих болезней. Определенную роль в этом должна сыграть иммунология. В настоящее время специалисты изучают несколько аспек­тов взаимодействия паразита и хозяина. Предпринимаются попытки определить механизмы, позволяющие паразитам избегать иммунного конфликта с хозяином, изучить механизмы иммунного ответа, обусловливающие патологические изме­нения. Иммунологические методы лежат в основе разработки диагностических тестов и, в конечном счете, дают надежду на получение эффективных вакцин против некоторых из этих болезней. В настоящее время не существует вакцины для защиты людей от инвазии, несмотря на наличие ряда эффективных вакцин против паразитарных болезней животных. Наиболее целесообразным представ­ляется рассмотрение проблемы получения противопаразитарных вакцин на при­мере малярии.

Вакцина против малярии. Несмотря на то что предпринимаются попытки создать вакцины против многих паразитарных болезней, особенно интенсивная работа осуществляется в отношении вакцины против малярии, вызываемой Plasmodium falciparum, наиболее злокачественным возбудителем. Для правильного понимания проблемы и подходов к ней необходимо кратко рассмотреть жизнен­ный цикл возбудителя малярии (см. гл. 154). При укусе комара в кровь человека попадают подвижные спорозоиты, находящиеся в слюнных железах насекомого. Менее чем за 30 мин они покидают кровь и проникают в печень. Далее споро­зоиты проходят экзоэритроцитарный цикл развития, претерпевая бесполое деле­ние по типу- шизогонии и продуцируя множество мерозоитов. Последние при разрыве гепатоцитов выходят в кровь и проникают в эритроциты, где дифферен­цируются в трофозоиты, делятся по типу шизогонии с образованием большого числа мерозоитов, которые вновь проникают в эритроциты, и цикл продолжается. Некоторые мерозоиты развиваются в половые стадии, гамонты. Если комар уку­сит зараженного человека, гамонты попадут в организм насекомого. Мужские микрогаметы оплодотворяют женские макрогаметы, формируется оокинета, а затем ооциста. Последующее деление в пределах ооцисты приводит к образова­нию инфективной стадии, спорозоита. Некоторые из этих стадий могут быть ми­шенью для иммунного воздействия с помощью вакцины.

Спорозоитные вакцины. Иммунитет к Р. falciparum можно сооб­щить человеку через возбудителя, находящегося на стадии спорозоитов. Это было показано в опытах с облученными зараженными комарами (содержащими облученных спорозоитов, потерявших способность к делению), которым давали возможность напитаться кровью людей. В результате исследований появилась воз­можность охарактеризовать один спорозоитный антиген. Моноклональные анти­тела к этому антигену могут пассивно переносить резистентность к малярии у грызунов и обезьян. С помощью методики рекомбинантной ДНК клонирован ген, ответственный за кодирование протективного спорозоитного антигена Р. falcipa­rum. Протективный эпитоп состоит из 4 аминокислот, повторяющихся 23 раза. Эта повторяющаяся последовательность может быть синтезирована для разработ­ки вакцины. Преимуществами спорозоитной вакцины является то, что она эффек­тивна без адъюванта и обладает протективным действием против различных форм Р. falciparum. Недостатком ее можно считать то, что иммунитет характе­ризуется феноменом «все или ничего»; если несколько спорозоитов избегут иммун­ного ответа, человек может заразиться малярией.

Мерозоитная вакцина. Организм хозяина вступает в контакт с мерозоитами в течение короткого промежутка времени, когда они покидают один эритроцит и проникают в другой. Зараженные эритроциты образуют на своей поверхности новые антигены, возможно, паразитарного происхождения. Мишенью для вакцины могут быть как мерозоиты, так и зараженные эритроциты. При пассивном переносе частичную защиту могут обеспечить моноклональные анти­тела к мерозоитам и эритроцитам, инфицированным возбудителем малярии гры­зунов. Эти моноклональные антитела были использованы для выделения анти­генов, способных индуцировать Протективный иммунитет. Преимущество подоб­ной вакцины заключалось бы в ее эффективности против стадий паразита, вза­имодействующих с организмом хозяина более длительный период времени, чем спорозоиты. В качестве недостатков можно рассматривать то, что для достиже­ния достаточного протективного эффекта требуются адъюванты, а также воз­можную штаммоспецифичность вакцины.

Гаметная вакцина. В том случае, если в организме хозяина возни­кает иммунитет к гаметам (состояние, которое не встречается в естественных условиях, так как гамета изолирована от иммунного воздействия посредством эритроцитарной мембраны), антигаметные антитела при попадании (одновремен­но с гаметами) с кровью в организм переносчика могут нейтрализовать гаметы при освобождении последних из эритроцитов. По-видимому, по крайней мере два антигена участвуют в этом процессе, так как нейтрализация может иметь место, только когда два различных моноклональных антигаметных антитела дей­ствуют совместно, но не тогда, когда они действуют в отдельности. Вакцина, действие которой направлено против гамет, не обладает достаточным протективным эффектом от болезни, но может быть применена в целях снижения ее пере­дачи. В этой связи имело бы смысл включить ее в состав мультивалентной вак­цины против малярии.

Таблица 152-1. Некоторые механизмы, позволяющие паразитирующим организмам избежать воздействия иммунного ответа хозяина

Паразитирующий организм	Механизм, действия
Trypanosoma brucei	Антигенная изменчивость
Токсоплазмы	Предотвращение слияния лизосом с фагосомами
Возбудитель малярии, бабезии	Локализация внутри клеток хозяина
Шистосомы	Приобретение молекул хозяина Потеря поверхностных антигенов Изменения внутренних мембран Блокада иммунных комплексов
Филярии, лейшмании	Супрессия специфических Т-клеток
Taenia, амеба	Инактивация медиаторов воспаления

Механизмы, позволяющие паразитам избежать воздействия иммунного отве­та хозяина. У паразитов выработались различные механизмы ослабления воздей­ствия иммунного ответа хозяина (табл. 152-1). Наиболее ярким примером этого служит механизм антигенных вариаций у африканских трипаносом — жгутиковых простейших, передаваемых мухой цеце, возбудителем сонной болезни. Трипаносома имеет толстую поверхностную оболочку, состоящую из многочисленных молекул одного антигенного гликопротеина. Когда клонируемые организмы, имеющие один и тот же поверхностный антиген, вводятся определенным живот­ным, начинается последовательное развитие волн паразитемии, сходных с теми, которые наблюдают у людей, подвергавшихся укусам зараженных мух цеце. Во время каждого пика преобладают трипаносомы, образующие один вариант по­верхностного гликопротеинового антигена (ВПГА), отличного от всех других ВПГА, образованных во время предыдущих пиков паразитемии у того же живот­ного. Клонируемый организм может продуцировать волны возбудителя с более чем 100 различными ВПГА. Каждый пик паразитемии индуцирует выработку растворимых антител против основного ВПГА. Полагают, что антитела элими­нируют возбудителей с наличием специфического ВПГА, но трипаносомы, кото­рые смогли переключиться на другие ВПГА, ускользают. Анализ последователь­ности аминокислот у ряда ВПГА показал, что они имели различия только по не­скольким замещениям, что может быть объяснено локальной мутацией, и, на­оборот, аминокислотная последовательность каждого ВПГА совершенно раз­лична.

Исследования по генному кодированию ВПГА показали, что каждый ВПГА кодируется с помощью отдельных генов. Каждая трипаносома, несмотря на тип имеющегося в данный момент ВПГА, содержит копию каждого гена ВПГА. Трипаносомы обладают несколькими механизмами для экспрессии ВПГА. На­пример, возбудители с экспрессией определенного гена ВПГА могут иметь до­полнительные, дублирующие копии того же гена; это называется дублированием, связанным с экспрессией. Исследования с помощью рестрикционных ферментов показывают, что дублирование, связанное с экспрессией, перемещается на новое место, являющееся специфичным для экспрессии гена. Если каждый ген пред­ставить в виде магнитофонной кассеты в фонотеке, то для экспрессии ВПГА кассета дублируется, дубликат забирают из фонотеки, вставляют в генетический магнитофон и проводят экспрессию.

У некоторых паразитов выработалось множество механизмов, позволяющих им избежать воздействия иммунного ответа. Шистосомы, например, могут терять поверхностные антигены после того, как они попадают в организм хозяина; могут присоединять антигены хозяина и маскироваться под ткани хозяина; могут обра­зовывать определенные внутренние изменения мембраны, обеспечивающие им резистентность к воздействию иммунитета даже при наличии поверхностных антигенов, и, наконец, могут выделять антигены, блокирующие эффекторные клетки и антитела. Ряд паразитов, например токсоплазмозы, после заглатыва­ния макрофагом препятствуют слиянию фагосом с лизосомами. Другие, такие как лейшмании, не могут препятствовать слиянию после поглощения, но обладают устойчивостью к воздействию токсических субстанций в лизосомах макрофагов. Остальные, такие как Trypanosoma cruzi, избегают контакта с лизосомами в цитоплазме.

Некоторые возбудители, такие как филярии, лейшмании и возбудители ма­лярии, индуцируют сильные супрессирующие механизмы, включающие Т-клетки-супрессоры, которые снижают или сводят к нулю эффективность иммунного от­вета хозяина. Некоторые паразиты могут разрушать медиаторы, участвующие в воспалительных реакциях, обеспечивающих эффективный иммунный ответ. Например, Taenia разрушают компоненты системы комплемента, амебы проду­цируют нейтрализующие факторы против хемотаксических факторов для макро­фагов. Другие паразиты, такие как аскариды, по-видимому, обладают поверх­ностным слоем, играющим роль антигена, и могут индуцировать иммунный ответ, но сами, несмотря ни на что, устойчивы к этому воздействию. Против этих пара­зитов эффективный иммунный ответ не формируется.

Хотя некоторые паразитирующие организмы могут уклоняться от иммунного ответа, они обладают способностью индуцировать эффективный защитный им­мунный ответ к последующему заражению этими же видами. Это называется сопутствующим иммунитетом или нестерильным (инфекционным) иммунитетом.

Эффекторные механизмы хозяина против паразитов. К числу эффективных механизмов, формирующихся против паразитов, относятся следующие: антитела; цитотоксические Т-клетки; активированные Т-клетками макрофаги; естественные клетки-киллеры и различные клетки, ответственные за антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. Сюда относится также усиление иммун­ной системы за счет действия лимфокинов и системы комплемента.

Иммунитет против некоторых паразитов, таких как возбудители малярии, шистосомы и Trypanosoma cruzi, является гуморальным. Однако данные, полу­ченные моделированием на животных, позволяют заключить, что клеточные реак­ции также участвуют в развитии иммунитета против этих и других паразитов, включая возбудителей лейшманиозов, токсоплазмоза, шистосомозов, филяриатозов и трихинеллеза. В то же время не совсем ясно, развивается ли протективный иммунитет против амеб, африканских трипаносом или анкилостомид. Есть дан­ные о том, что не существует естественно приобретенного иммунитета против аскарид, ришты или Enterobius vermicularis (остриц).

Известны два механизма иммунитета, которые, по-видимому, являются уни­кальными для гельминтозов. Во-первых, это эозинофилия, во-вторых — актив­ность антител класса IgE.

Эозинофилы и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АДСС). Уже более 100 лет известно, что эозинофилия всегда сопутствует гельминтозам, но только в последние годы были получены данные, что эти клетки могут функционировать в качестве киллеров. Например, при взаимодействии с покрытыми антителами шистосомулами Schistosoma mansoni in vitro тщательно очищенные эозинофилы губительно действовали на личинок. Образовавшиеся антитела относились к классу IgG, и эозинофилы прикреплялись к Fс-участку IgG посредством клеточного Ес-рецептора. Иммунные комплексы или стафило­кокковый белок А, препятствующие связыванию эозинофилов с Fс-участками антител, ингибируют эту реакцию. Инкубация при температуре 37°С делает взаимодействие между эозинофилами и покрытыми антителами шистосомулами необратимым. Это было связано с дегрануляцией и высвобождением главного белка, преобладающего белка в эозинофильной грануле, и эозинофильного катионного белка на поверхности шистосомул. Эти белки в свою очередь являются токсичными по отношению к личинкам. Эозинофилы также могут вызывать гибель других гельминтов, таких, как трихинеллы, по-видимому, с помощью сходного механизма.

Эозинофилы больных с эозинофилией обладали способностью вызывать in vitro гибель шистосомул, покрытых антителами; они действовали так, как будто были активированы. Кроме того, имеются растворимые вещества, способные уси­ливать киллерную способность эозинофилов in vitro. К ним относятся стимули­рующий эозинофильный активатор (СЭА); ФКЭ-А, растворимая субстанция, сходная или идентичная фактору; стимулирующему рост колоний эозинофилов; растворимый медиатор, продуцируемый моноцитами и лимфоцитами крови в культуре.

Протективная роль антител класса IgE. Данные о том, что уровень антител класса IgE у некоторых представителей населения стран тропического региона, особенно у лиц, зараженных гельминтами, повышен, позволяют предположить, что IgE могут способствовать защите хозяина против паразитирующих организ­мов. Высвобожденные из активированных тучных клеток медиаторы способны действовать непосредственно на паразита или, увеличивая сосудистую проницае­мость и выделение эозинофильного хемотаксического фактора, могут вести к на­коплению необходимых антител (IgG) и клеток, воздействующих на паразита. IgE-иммунный комплекс может индуцировать макрофаг-опосредованную цитотоксичность к шистосомулам. У крыс со специфическим дефицитом IgE, обуслов­ленным повторными инъекциями антител с антиэпсилоновой цепью, наблюдали значительное снижение резистентности к заражению трихинеллами.

Иммунопатология. Роль иммунных механизмов в развитии многих парази­тарных болезней достаточно велика. Примерами этого могут служить грануле­матозная реакция на яйца S. mansoni, являющаяся основой иммунопатологии при данной инвазии; наличие иммунных комплексов в случае заболевания почек при малярии и висцеральном лейшманиозе; болезни сердца, обусловленные Т. cruzi; непроходимость сосудов и поражение глаз при филяриатозах и онхоцеркозе; патологические изменения в мышцах при трихинеллезе; аллергические реакции на жидкость из разорвавшегося эхинококкового пузыря; поражение легких при миграции личинок нематод. Точно так же как механизмы супрессии вовлекаются в угнетение протективного иммунитета, они принимают участие в модулировании иммунопатологии. Это наблюдается, например, при модуляции гранулем S. mansoni Т-клетками-супрессорами.

Моноклональные и антиидиотипические антитела. Моноклональные антитела к различным стадиям малярийных плазмодиев могут быть использованы для выявления антигенов, способных индуцировать протективный иммунитет. Кроме того, пассивная защита обеспечивается с помощью моноклональных антител к промастиготам Leishmania mexicana и шистосомулам S. mansoni. С учето» их специфичности Моноклональные антитела могут быть также использованы для диагностики, поскольку существует возможность отобрать их таким образом, чтобы они не давали перекрестных реакций с сыворотками животных, заражен­ных другими паразитирующими организмами. Например, получены видоспецифические Моноклональные антитела, с помощью которых можно дифференцировать пять различных видов южноамериканских лейшманий при отсутствии перекрест­ных реакций с Т. cruzi. Антитела в сыворотках крови больных обычно перекрестно реагируют с антигенами всех названных возбудителей. В настоящее время разрабатываются диагностические тесты с использованием моноклональных антител.

Антитело к антигену содержит специфический уникальный в своем роде антиген, который связан с иммуноглобулином. Этот антиген, названный и д и о-типическим, обладает уникальной аминокислотной последовательностью и конфигурацией антигенсвязывающих участков этих антител. Например, можно создать антитело к определенному моноклональному антителу; такое антитело сможет распознавать идиотип и называется антиидиотипическим ан­тителом. Моноклональные антитела будут связываться с антиидиотипическим, или оригинальным, антигеном. Использование моноклональных антител для индуцирования антиидиотипического антитела позволило бы индуцировать протек­тивный иммунитет посредством этого антиидиотипа, а не с помощью антител. Преимуществом такого подхода явилось бы исключение необходимости очистки антигенов и последующей наработки их в больших количествах. Эта новейшая стратегия для производства вакцин находится на стадии изучения.

Быстрые темпы исследования регуляторных систем иммунного ответа наряду с успехами в технологии способствует скорейшему появлению возможности со­здания более напряженного искусственного протективного иммунитета по срав­нению с приобретенным естественным путем. Все это позволяет предположить, что удастся получить высокоэффективные вакцины против целого ряда возбуди­телей паразитарных болезней.

ГЛАВА 153. АМЕБИАЗ

Джеймс Дж. Плорд (James J. Plorde)

Определение. Амебиаз — это инфекционное поражение толстой кишки, вызы­ваемое дизентерийной амебой (Entamoeba histolytica). Протекая у большинства лиц в виде бессимптомного носительства, амебиаз иногда вызывает различные заболевания — от хронических, легких форм диареи до тяжелых случаев дизен­терии. К внекишечным осложнениям инфекции чаще всего относится абсцесс печени, который может прорваться в брюшную, плевральную полость, в легкое или в околосердечную сумку.

Этиология. Имеется семь видов амеб, которые в естественных условиях паразитируют в ротовой полости и кишечнике у человека; однако только дизен­терийная амеба является патогенной. Дизентерийная амеба имеет некоторое сходство с такими видами непатогенных амеб, как Ehtamoeba coli и Е. hartmanni, что затрудняет дифференциальную диагностику при исследовании фекалий.

Дизентерийная амёба существует в двух формах: подвижного трофозоита и цисты. Трофозоит — это паразитическая форма, обитающая в просвете и/или стенке толстой кишки. Размножается путем бинарного деления, растет лучше всего в анаэробных условиях, для удовлетворения пищевых потребностей требует наличия бактерий и тканевого субстрата. При поносе трофозоиты выделяются с жидкими фекалиями, где их можно обнаружить по характерному размеру (10—20 мкм в диаметре), поступательному движению, четко очерченной светлой эктоплазме с тонкими пальцевидными псевдоподиями и, наконец, зернистой эндо­плазме. При амебной дизентерии трофозоиты отличаются более крупными раз­мерами (до 50 мкм в диаметре) и часто содержат фагоцитированные эритроци­ты. При отсутствии диареи трофозоиты превращаются в цисты до момента вы­деления из кишечника. Цисты имеют хитиноподобную стенку, обеспечивающую им значительную устойчивость к изменениям внешней среды, концентрациям хлора в системах водоснабжения и соляной кислоте желудочного сока. Именно они, за редкими исключениями, ответственны за передачу болезни. Молодые цисты содержат одно ядро, гликогеновую вакуоль и хроматоидные тела, имеющие форму колбасок и представляющие собой конгломераты рибосом. По мере созре­вания циста утилизирует внутреннее содержимое и становится 4-ядерной. Цисты дизентерийной амебы можно отличить от таковых Е. hartmanni по их более круп­ным размерам (10 мкм в диаметре) и от таковых Е. coli по наличию 1—4 ядер с небольшой центральной кариосомой и периферически расположенным мелким зернам хроматина, а также по наличию толстых хроматоидных тел с закруглен­ными концами.

На основании типов электрофоретической подвижности обнаруженных в трофозоитах ферментов были выделены 22 зимодима дизентерийной амебы. Выде­ленные у больных с инфективной формой болезни амебы принадлежали только к 9 зимодимам; все они характеризовались наличием выраженных парных гексокиназных полос и/или полосы р-фосфоглюкомутазы без сопутствующей полосы а-фосфоглюкомутазы. Зимодимы весьма устойчивы, и переходов от инфективного к комменсальному типу изоэнзимов не наблюдалось. Потребуются дальнейшие исследования с целью определения, достаточны ли биологические различия меж­ду этими простейшими для разделения Е. histolytica на отдельные патогенные и непатогенные виды.

Дизентерийную амебу можно культивировать на искусственных питательных средах, что весьма важно для определения изоэнзимных типов и приготовления очищенных антигенов, используемых в серологических реакциях. Диагностиче­ская ценность культивирования остается неясной.

Эпидемиология. Хотя дизентерийная амеба может иногда паразитировать у крыс, кошек, собак и приматов, главным хозяином и резервуаром ее служит человек. Поскольку трофозоиты быстро погибают после выделения из кишечника, бессимптомные цистовыделители являются источником новых случаев инфекции; хронические носители могут выделять несколько миллионов цист в сутки. Инфективная доза обычно превышает 10³, однако болезнь может возникнуть после заглатывания всего одной цисты. Возбудитель амебиаза передается фекально-оральным путем, обычно при непосредственных контактах человека с человеком. Распространению инфекции способствуют нищета, невежество, умственная от­сталость и другие факторы, обусловливающие низкий уровень личной гигиены. Орально-анальные сексуальные контакты служат причиной высокого уровня инфицированности среди мужчин-гомосексуалистов. Передача инфекции через пищу и воду отмечается в странах и районах мира с низким уровнем санитарии, таких как некоторые южные сельские общины, резервации для индейцев, а также лаге­ря для сельскохозяйственных рабочих на юге США. Иногда причиной вспышек является общий источник инфекции; подобные эпидемии, однако, никогда не имеют такого взрывного характера, как те, которые вызываются патогенными кишечными бактериями. В странах умеренного климата клинически выраженные формы амебиаза редко встречаются у детей в возрасте до 10 лет, в то время как кишечные и внекишечные (печеночные) формы инфекции поражают преимуще­ственно мужчин, причем в такой степени, что это трудно объяснить на основании различий в частоте контактов с источниками инвазии.

По оценочным данным, 50% жителей некоторых менее развитых стран, что составляет 10% от населения земного шара в целом, и 10% американцев инфи­цированы дизентерийной амебой. Формы амебиаза, вызывающие ежегодно при­мерно 30000 случаев смерти, встречаются в сравнительно немногих районах мира, причем особенно часто в Мексике, западных частях Южной Америки, Южной Азии, а также в западных и юго-восточных районах Африки. Полагают, что это связано с наличием в этих географических регионах одновременно виру­лентных штаммов дизентерийной амебы и гигиенических и санитарных условий, необходимых для их передачи. Однако даже в эндемичных по инвазивным фор­мам болезни районах только 10% инфицированных лиц являются носителями вирулентных зимодимов дизентерийной амебы. Из них лишь у меньшей части отмечаются клинические проявления болезни. В США за четыре предшествую­щих 70-м годам десятилетия заболеваемость амебиазом резко уменьшилась. В период 1971—1974 гг. ежегодно в среднем в Центр по борьбе с болезнями сообщалось о 3500 случаях болезни; в последующие годы их число неуклонно увеличивалось. Изоэнзимные исследования штаммов Е. histolytica, выделенных у мужчин-гомосексуалистов и больных психиатрических клиник в Великобрита­нии, установили принадлежность подавляющего их большинства к непатогенным зимодимам, что свидетельствует о меньшей распространенности вирулентных штаммов в развитых странах в настоящее время. Хотя среди беднейших слоев американцев все еще могут быть обнаружены случаи амебной дизентерии и аб­сцессы печени, большая часть диагностированных в США инвазивных форм болезни завозится из-за рубежа.

Иммунитет. Имеются экспериментальные и клинические данные, свидетель­ствующие о наличии при амебиазе протективного иммунитета. Однако повторные случаи инфекции встречаются достаточно часто, при этом не отмечается корре­ляции между наличием циркулирующих антител и иммунитета к инфекции. По-видимому, иммунитет при амебиазе, в основе которого лежат клеточные реакции, является неполным и направлен в большей степени на ограничение, чем на пре­дупреждение заболевания.

Патогенез и патологические изменения. Попав в пищеварительный тракт, цисты начинают делиться. В тонкой кишке оболочка цисты разрушается, высво­бождая трофозоиты. Незрелые амебы достигают толстой кишки, где они обитают в ее просвете, питаясь бактериями и остатками органических веществ. Экспери­ментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что непатоген­ные зимодимы амеб, хотя и способны вызывать переходящие, очаговые повреж­дения эпителия, редко бывают ответственными за стойкие поражения и разру­шения тканей. И напротив, почти постоянное наличие специфических гумораль­ных антител у носителей патогенных зимодимов свидетельствует о том, что эти штаммы, как правило, заселяют ткани. Однако лишь в редких случаях этот про­цесс обширен настолько, чтобы вызвать клинические проявления инфекции. Не­достаточно изучены факторы, модулирующие инфекционный процесс, однако очевидно, что при этом играют роль как состояние организма хозяина, так и сте­пень инфективности возбудителя. Повышению восприимчивости хозяина способ­ствуют употребление больших количеств железа, углеводов, кортикостероидов, белковая дистрофия, а также беременность. Инфективность амеб усиливается при быстрых пассажах на животных; как полагают, аналогичное явление имеет место в эпидемиологических ситуациях, благоприятствующих быстрому распро­странению возбудителя амебиаза. Прямые ассоциативные связи с определенными штаммами бактерий могут усилить патогенность штаммов, возможно, защищая амеб от воздействия оксидантов или посредством обмена генетическим материа­лом. Конкретные патогенетические механизмы, обеспечивающие тканевую инфек­цию, изучены недостаточно полно. Степень инфективности штаммов хорошо коррелирует с их фагоцитарной активностью, продукцией коллагеназы, равно как и с иммуногенным цитотоксическим белком, устойчивостью к воспалительным реакциям со стороны организма хозяина и, возможно, важнее всего с их способ­ностью вызывать разрушение тканей при прямом клеточном контакте с тканями хозяина. Последний феномен начинается при прикреплении амеб с помощью лецитина к клеткам-мишеням. После этого наступает цитолиз, прохождение ко­торого требует, по-видимому, наличия ненарушенной функции микрофиламент и ферментов группы фосфолипазы А у амеб.

Весьма характерно амебное изъязвление кишечной стенки. Небольшой учас­ток поражения слизистой оболочки маскирует весьма значительную глубокую зону некроза в подслизистой и мышечной оболочке, образовавшаяся язва имеет форму бутылки. Признаки острого воспалительного процесса при этом выражены слабо и в отличие от поражения в случае бациллярной дизентерии участки сли­зистой оболочки в промежутках между изъязвленными участками выглядят нор­мально. Локализация поражений в органах в порядке убывания частоты сле­дующая: слепая и восходящая кишка, прямая и сигмовидная ободочная кишка, аппендикс и терминальный участок подвздошной кишки. При хроническом про­цессе в слепой и сигмовидной ободочной кишке могут сформироваться большие массы грануляционной ткани, или а м е б о м ы. Амебы способны попадать в систему портальных сосудов и локализоваться в венулах, разжижающий некроз печеночной ткани ведет к формированию полости абсцесса. В редких случаях в результате эмболии происходит образование абсцессов в легких, мозге или селезенке.

Клинические проявления. Бессимптомное цистовы деление. У большинства лиц с этой частой формой амебиаза дизентерийная амеба, веро­ятно, обитает в качестве комменсала, в просвете кишечника. Наличие вирулент ных штаммов у лиц, заразившихся в умеренном климате, маловероятно. Однако, поскольку иногда возможен переход возбудителя в инвазионную стадию, целе­сообразно проводить специфическое лечение всех цистовыделителей.

Клинически выраженный кишечный амебиаз. У неко­торых, больных отмечается перемежающийся зловонный, неоформленный или водянистый понос 1—4 раза в сутки. Фекалии иногда содержат примесь слизи и крови. Нарушения стула, сменяясь периодами его нормализации, могут повто­ряться в течение нескольких месяцев или лет. Часто отмечаются метеоризм и схваткообразные боли в области живота. При физикальном обследовании опре­деляют увеличение печени и легкую болезненность при пальпации слепой и вос­ходящей кишки. При ректороманоскопии иногда находят типичные изъязвления с участками неизмененной слизистой оболочки между ними. Диагноз устанавли­вается на основании обнаружения возбудителя в фекалиях или в материале из язвы.

Реже встречаются молниеносные формы амебной дизентерии. Могут возник­нуть водные вспышки амебиаза, однако молниеносные формы амебной дизенте­рии чаще наблюдаются спонтанно у ослабленных лиц. Тяжесть приступов может усугубиться при беременности или лечении кортикостероидами. В 50% случаев болезнь начинается остро, с повышения температуры тела до 40—40,6°С, выра­женных схваткообразных болей в области живота и профузного кровянистого поноса с тенезмами. Отмечается разлитая болезненность по всему животу, часто настолько сильная, что заставляет заподозрить перитонит. Весьма часто отме­чается увеличение печени, а при ректороманоскопии почти всегда обнаружива­ется обширное изъязвление слизистой оболочки прямой и сигмовидной ободочной кишки. В фекалиях и в полученном непосредственно из язв материале находят множество трофозоитов.

В некоторых случаях можно обнаружить обширное разрушение слизистой оболочки и подслизистого слоя толстой кишки, массивные кишечные кровотече­ния или перфорацию кишечной стенки с последующим перитонитом. Повторные тяжелые атаки в случае кишечной формы амебиаза могут привести к развитию язвенного постдизентерийного колита. При последней форме заболевания амебы обычно не обнаруживаются, однако отмечаются резко положительные результа­ты серологических реакций. Поражение аппендикса обусловливает развитие кли­нической картины аппендицита. Пенетрация трофозоитов амеб в мышеч­ную стенку кишечника может привести к образованию большой массы грануля­ционной ткани. Если патологический процесс охватывает всю окружность ки­шечной трубки, возникают явления частичной непроходимости, при этом часто пальпируется подвижное, болезненное колбасовидное образование. Такое ослож­нение, или амебома, чаще всего отмечается в области слепой кишки, при этом наличие пальпируемого образования и рентгенологических признаков неровного сдавления кишечного просвета может привести к ошибочному диагнозу аденокарциномы.

Амебиаз печени. Термин «амебный гепатит» используется для обозначения синдрома болезненного увеличения печени, болей в правом верхнем квадранте, лихорадки и лейкоцитоза у больных с амебным колитом. При иссле­довании биоптатов печени обнаруживают признаки неспецифического перипортального воспаления. Отсутствие амеб в участках воспаления, большая редкость перехода этого синдрома в амебный абсцесс печени и обратное развитие призна­ков поражения печени после специфического лечения поражения кишечника просветными амебицидными препаратами свидетельствуют о том,- что данные клинические проявления возникают не вследствие попадания в печень трофозои­тов амеб из кишечника, а являются скорее неспецифическим сопутствующим синдромом при аКюбном колите. И в качестве такового он не заслуживает на­именования «амебный гепатит».

Абсцесс печени может начаться постепенно, с повышения темпера­туры тела, потливости, снижения массы тела и при отсутствии каких-либо ло­кальных знаков, за исключением безболезненного или слегка болезненного уве­личения печени. У неиммунных лиц инфекционный процесс чаще начинается остро, с ознобами, повышением <