УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ И ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ. а) Основная литература:
а) Основная литература:
1. Жуленко В.Н. , Горшков Г.И. Фармакология.- М.: КолосС, 2008.- 512 с.
2. Клиническая фармакология / Под ред. Соколова В.Д.- М.: КолосС, 2003.- 464 с.
3. Субботин В.М., Александров И.Д. Ветеринарная фармакология.- М.: КолосС, 2004.- 719 с.
4. Фармакология / Под ред. проф. В.Д. Соколова.- М,: Колос, 2000.- 576 с.
5. Мозгов И.Е. Фармакология.- М.: Агропромиздат, 1985.- 416 с.
6. Рабинович, М.И. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. – М.: КолосС, 2003. – 240 с.
7. Набиев Ф.Г., Ямаев Э.И. Практикум по ветеринарной рецептуре с основами технологии лекарственных форм.- М.: КолосС.- 176 с.
8. Ващекин Е.П., Маловастый К.С. Ветеринарная рецептура.- СПб.: Лань, 2010.- 237 с.
9. Соколов, В.Д. Фармакология. – Лань, 2010. – 560 с.
10. Соколов В.Д., Андреева Н.Л. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия/ Учебное пособие. – СПб: ГАВМ, Изд-во: НИИВФ «ЭВРИКА», 2006. – 132 с.
б) Дополнительная литература:
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. –
Ч. 1, 2. – М.: Медицина, 1998. – 736 с.
2. Субботин, В.М. Современные лекарственные средства в ветеринарии / В.М. Субботин, С.Г. Субботина, И.Д. Александров. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2000. – 600 с.
3. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М: ГЭОТАР – Медиа, 2006. – 736 с.
4. Клиническая фармакология: учебное пособие / Н.Б. Анисимова, Л.И. Литвинова. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2005. – 380 с.
5. Крыжановский С.А. Клиническая фармакология: Учеб. для студ. сред. мед. учеб. заведений. – М.: Мастерство: Высшая школа, 2001. – 400 с.
6. Крыжановский С.А. Тесты и ситуационные задачи по курсу «Клиническая фармакология»: Учеб.пособие. – М.: Мастерство, 2002. – 192 с.
7. Тестовые задания по клинической фармакологии / И.Б. Михайлов. – М.:АСТ; СПб.: Сова. 2006. – 144 с.
8. Лори Дж. Гомеопатия: Классическая энциклопедия домашней медицины: Сокр. Изд.: Пер. с англ. – М.: РИПОЛ КЛАССИК, 2004 – 448 с.
9. Энтони Патриция К. Секреты фармакологии / Пер. с англ. Под. Ред. Д.А. Харкевича. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 384 с.
10. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. – Ростов-на- Дону: «Феникс», 2001. – 384 с.
11. Субботин В.М., Александров И.Д., Ладан Н.С. Молекулярная фармакология. – Ростов-на Дону: «Молот», 1997. – 355 с.
12. Тимофеев Б.А. Профилактика лекарственных осложнений у сельскохозяйственных животных. М.: Росагропромиздат, 1989. – 160 с.
13. Плященко С.И., Сидоров В.Т. Стрессы у сельскохозяйственных животных. – М.: Агропромиздат, 1987. – 192 с.
14. Кальницкий Б.Д. Минеральные вещества в кормлении животных. – Л.: Агропромиздат. Ленингр. отделение, 1985. – 207 с.
15. Рациональное использование лекарственных препаратов в ветеринарии/Сост. О.З. Исхаков, В.С. Авсюкевич. – М.: Россельхозиздат, 1984. – 269 с.
16. Журналы: Ветеринария.- М.: Колос, 2003-2013; Фармакология и токсикология.- М.: Медицина, 2003-2013; Клиническая фармакология и терапия.- М.: Медицина, 2003-2013; Экспериментальная и клиническая фармакология. -М.: Изд-во РАН, 2003-2013.
Приложение.
Определение клинической фармакологии.
Клиническая фармакодинамика.
Клиническая фармакокинетика.
Константа скорости элиминации.
Общая, относительная и абсолютная биодоступность
Период полувыведения.
Константа абсорбции
1.Общие положения
1.1. Определение клинической фармакологии.История выделения клинико-фармакологического направления в лекарственной терапии (мотивация, развитие, трансформация основных положений).
Выделение в самостоятельное направление и развитие клинической фармакологии во второй половине ХХ века было мотивировано рядом обстоятельств, важнейшими из которых явились:
· бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке десятков тысяч новых лекарств,
· осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов применения лекарственных средств, строго регламентированных и основанных на научно-доказанных фактах.
Господство эмпирической фармакотерапии, основанной на переносе экспериментальных данных фундаментальной фармакологии в клиническую практику, приводило к использованию малоэффективных и часто небезопасных препаратов и не позволяло оценивать отдаленный прогноз того или иного медикаментозного вмешательства. Более того, примат положения «кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит» явился причиной определенного парадокса в медицине — бурного развития методов диагностики с появлением десятков новых врачебных специальностей при практическом отсутствии надежных руководств по лечению больных в конкретных клинических ситуациях. Многочисленные справочники и монографии по фармакологии и фармакотерапии содержали (и содержат) сведения о химическом составе, механизмах действия лекарств, и неких усредненных правилах их применения.
В то же время, положение «лечить не болезнь, а больного» наиболее полно отвечало потребностям врачевания. Наконец, ряд трагедий, связанных с бесконтрольным применением медицинских препаратов (фокомиелия новорожденных при приеме талидомида беременными женщинами, случаи венозной тромбоэмболии, ассоциированные с применением гормональных оральных контрацептивов, нарушение биоценоза при активной терапии антибактериальными средствами и др.) обусловил выработку свода положений медицины, основанной на доказательствах. Эти и многие другие вопросы призвана решать клиническая фармакология, которая определяется как наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека, и служит основой для проведения рациональной фармакотерапии. Под последней понимается «назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества» (ВОЗ). Таким образом, клиническая фармакология есть фармакология "у постели больного". Её развитие во всём мире прошло ряд этапов, которые могут быть представлены следующим образом:
1960-1970 гг. проведение клинических испытаний, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, изучение фармакокинетики.
1970-1980 гг. изучение взаимодействия лекарств, фармакогенетики, терапевтический мониторинг, улучшение методов оценки эффективности, совершенствование методологии исследований лекарственных средств.
1980-1990 гг. фармакоэпидемиология, регистрация побочных эффектов, индивидуальное дозирование лекарств, информация о лекарственном препарате, контроль лекарственной терапии в клинике.
1990-2000 гг. молекулярная фармакогенетика, оценка дозирования лекарственных средств, фармакокинетическая оптимизация эффектов, доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.
С начала 70-х годов ХХ века стали проводиться так называемые длительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с лекарственными препаратами, главной целью которых являлась проверка принципов лекарственной терапии, разработанных на основании результатов экспериментальных и кратковременных клинических исследований, в условиях длительной терапии, с изучением влияния на отдаленные результаты заболевания, или на так называемые «конечные точки» (т.е. показатели смертности и частоты сердечнососудистых осложнений — инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной недостаточности и т.д.). Оказалось, что далеко не всегда закономерности, выявленные в экспериментальных и клинико-фармакологических исследованиях, а иногда вошедшие в официально утвержденные правила лечения, подтвердились в длительных РКИ.
Классическим примером этого является терапия антиаритмическими препаратами больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, страдающих ИБС. Ранее считалось, что антиаритмические препараты, устраняя аритмии (это было доказано), будут положительно влиять на прогноз жизни больных, однако в исследовании CAST была выявлена совершенно обратная закономерность: антиаритмические препараты действительно устраняли аритмии, но при этом отчетливо увеличивали смертность. После проведения исследования CAST и ряда других, давших аналогичный результат, рутинное назначение антиаритмических препаратов таким больным стали считать противопоказанным.
На сегодняшний день именно результаты РКИ являются наивысшим уровнем доказательства в медицине и являются основой для определения стратегии лечения заболеваний, в частности именно на результатах РКИ базируются современные клинические рекомендации (КР) по лечению тех или иных заболеваний.
Основные задачи клинической фармакологии могут быть сформулированы следующим образом:
· Клинические испытания новых лекарственных средств.
· Клинические исследования и переоценка старых препаратов.
· Разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств.
· Информирование и консультативная помощь различным специалистам.
· Обучение врачей и студентов.
По очень точному выражению одного из основоположников клинико-фармакологического направления у нас в стране Б.Е. Вотчала, клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.
1.2. Клиническая фармакодинамика(типовые механизмы действия лекарств, методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии)
К важнейшим разделам клинической фармакологии относятся клиническая фармакодинамика - раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственного средства, а также касающийся механизмов и локализации их действия:
- на специфические рецепторы (симпатомиметики и симпатолитики, антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА)
- на активность ферментов (ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), статины)
- физико-химическое действие на мембраны клеток (антагонисты кальция)
- прямое химическое взаимодействие (антиоксиданты, препараты магния, калия).
С практической точки зрения вполне правомерен термин «терапевтическая мишень», объединяющий как вышеуказанные, так и некоторые другие более редкие точки приложения лекарственного воздействия.
1.3. Клиническая фармакокинетика(основные кинетические процессы, понятия биодоступности, распределения, констант абсорбции и элиминации, терапевтического окна и пр. Взаимодействие лекарств и корма)
Если фармакодинамические механизмы могут изучаться в эксперименте на животных или in vitro на изолированных культурах клеток и тканей, то клиническая фармакокинетика — второй важнейший раздел клинической фармакологии, оперирует данными, полученными только с участием живого организма. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех процессов прохождения и превращения лекарственного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффектами. К основным фармакокинетическим процессам относятся:
- Высвобождение лекарства из лекарственной формы
- Всасывание (абсорбция)
- Распределение
- Метаболизм
- Выведение (экскреция)
Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правильно дозировать препарат, прогнозировать скорость наступления и выраженность фармакодинамического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использовать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неудачи фармакотерапии, а также при лечении пациентов с выраженными функциональными нарушениями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются:
Площадь под фармакокинетической кривой(AUC) «концентрация-время» -интегральный параметр пропорциональный общему количеству ЛС в организме. По этому показателю можно судить как о максимальной концентрации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.
Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.
Абсолютная биодоступностьопределяется как отношение AUC препарата, введенного исследуемым методом (перорально, внутримышечно), к AUC при внутривенном его введении.
Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.
Общая биодоступностьотражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания («эффект первичного прохождения», пресистемный метаболизм)
Константа абсорбции(Rab) - характеризует скорость поступления ЛС в системный кровоток при внесосудистом введении.
Максимальная концентрация(Сmax) - характеризует эффективность и безопасность лекарственного средства, её значение не должно выходить за границы терапевтического диапазона.
Время достижения максимальной концентрации(Тmax) - при линейной зависимости «концентрация-эффект» позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического действия может отставать по времени от регистрируемой его максимальной концентрации.
Объём распределения(Vd) - условный показатель, отражающий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме.
Клиренс(CL) - характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества.
Эта часть кажущегося объёма распределения, которая освобождается от препарата в единицу времени. Выделяют общий, почечный и внепочечный клиренс, в зависимости от путей элиминации препарата.
Константа скорости элиминации(Kel) - характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.
Период полувыведения(Т1/2) - пропорционален константе элиминации (Т1/2 = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое.
Фармакокинетические процессы тесно связаны с наблюдаемыми фармакодинамическими эффектами лекарств. Прежде всего, это касается нарастания выраженности фармакологического действия препарата с увеличением его дозы. Для большинства лекарственных средств установлена достаточно высокая линейная корреляционная связь между уровнем лекарства в крови и клиническим проявлением эффекта. Вместе с тем этот эффект не может возрастать бесконечно при постоянном повышении концентрации и ограничен некоторым физиологическим пределом. На практике следует пользоваться справочным материалом, который обычно содержит основные сведения по скорости нарастания, выраженности и длительности эффекта в зависимости от режима дозирования препарата. Эти параметры устанавливаются в ходе клинических испытаний лекарственных средств на большом количестве животных. Очевидно, что скорость развития и выраженность эффекта будут максимальными при внутрисосудистом введении лекарственного средства, альтернативой которому может иногда служить сублингвальный прием. Однако часть препаратов требует обязательного первичного прохождения через печень, где превращается в свою активную форму (большинство ингибиторов АПФ) и в этом случае их сублингвальный прием не имеет преимуществ (исключение - каптоприл и лизиноприл, не требующие превращения в печени). Внутримышечные инъекции могут оказаться малоэффективными у индивидов с выраженным отечным синдромом, а подкожные у старших возрастных групп и сниженным тургором тканей. В длительной терапии кардиоваскулярных больных наиболее часто используется пероральный прием препаратов, для большинства из которых равновесная концентрация в крови и стабилизация фармакологического действия наступают через промежуток времени равный 3–5 периодам полувыведения при условии применения препарата в одинаковой дозе. Следует также учитывать простейшие химические параметры применяемых лекарств. Их растворимость в воде или липидах отражается на локализации и активности всасывания в желудочно-кишечном тракте, связи с альбуминами плазмы и преодолении гемато-гистологических барьеров, проникновении и накоплении в тканях и активной почечной фильтрации. Основная или кислотная реакция лекарства определяет его преимущественное всасывание в щелочной или кислой среде соответственно. Лекарственная форма может обуславливать постепенное высвобождение препарата и, таким образом, изменять классические параметры фармакодинамики и фармакокинетики. Отдельно следует учитывать взаимодействие лекарственных средств и компонентов корма. Для большинства препаратов предпочтительнее их прием натощак с достаточным количеством воды. Это гарантирует минимум взаимодействия лекарства с пищевыми ингредиентами. В то же время часть препаратов следует задавать во время или сразу после приема корма, что специально оговаривается в аннотациях на эти лекарственные средства (кислоты, пищеварительные ферменты, Н2-блокаторы, витамины, некоторые антибиотики, средства, раздражающие слизистую желудка, и пр.). Наконец, при определении режима дозирования следует учесть ряд хронобиологических аспектов, в частности, циркадные ритмы некоторых физиологических процессов. В соответствии с последними, статины предпочтительней принимать в вечерние часы, диуретики - в ранние утренние, пролонгированные нитраты - за 40-60 минут до предполагаемой нагрузки и т.д.
1.4. Положение о враче-клиническом фармакологе.Формулярная система и стандарты лечения. Противоречат ли они индивидуальному подходу к терапии конкретного пациента?
Весь вышеуказанный и далеко не полный перечень задач, стоящих перед клинической фармакологией, актуализировал выделение отдельной специальности «врач-клинический фармаколог». Впервые эта специальность была регламентирована соответствующим приказом МЗ РФ и «Положением о враче-клиническом фармакологе», призванном решать следующие вопросы:
- Выбор лекарственного средства для лечения конкретного больного.
- Составление индивидуальной лекарственной программы.
- Выбор пути введения препарата.
- Наблюдение за действием лекарственного средства.
- Предупреждение и устранение нежелательных лекарственных явлений.
- Своевременное и регулярное информирование специалистов о появлении новых методов фармакотерапии.
Следует подчеркнуть, что клинический фармаколог ни в коей мере не подменяет врача-специалиста. Он помогает последнему в терапии «нестандартных» пациентов, которые в силу тех или иных причин не отвечают на лечение согласно существующим рекомендациям, либо лишены возможности получать таковое из-за большого количества противопоказаний, составляет индивидуальные лекарственные комбинации для «рефрактерных» пациентов. Клинический фармаколог выступает в качестве эксперта при неэффективности терапии, анализирует все возможные причины последней, в том числе фармакокинетические, обсуждает их с лечащим врачом и предлагает новые варианты лечения. Важнейшей обязанностью клинического фармаколога является обеспечение врачей-специалистов современной и научно-доказанной информацией о лечении и профилактике заболеваний. При этом, к сожалению, приходится констатировать неадекватность традиционных источников такой информации: они быстро устаревают, могут быть очень большими по объему и подчас противоречивыми. А у практикующего врача часто ограничено время для принятия правильного клинического решения или чтения научной литературы (не более получаса в неделю).
Тем не менее, клиническая фармакология по-прежнему является дисциплиной, во многом определяющей современные подходы к рациональной фармакотерапии, и служит отправной точкой при разработке новых методов лечения.